老年骨髓增生异常综合征患者合并鸟—胞内分枝杆菌感染1例并文献复习*

周 晔 华海应 王志清 吴 霜 高华强 江南大学附属医院血液科，江苏省无锡市 214000

骨髓增生异常综合征(MDS)是一组起源于造血干细胞，以血细胞发育异常伴高风险向急性白血病转化为特征的高度异质性恶性血液病，常见于老年患者。老年患者基础病多，尤其是较高危患者，其治疗耐受性差，往往预后差，生存时间更短。故老年MDS的治疗目标不是以治愈疾病为目的，而是改善造血、提高生活质量，延缓疾病向急性白血病进展，从而延长生存期。患者在治疗过程中极易继发感染、出血等情况，其中又以肺部感染多见，部分患者因感染而不得不中断或延缓治疗。老年MDS患者合并肺部感染时，病原菌主要为革兰阴性杆菌、革兰阳性球菌、真菌等，由非结核分枝杆菌引起的肺部感染病例很少见。我科近期对1例不明原因肺部感染的老年MDS患者行血液高通量病原菌检测提示存在“鸟—胞内分枝杆菌复合群”，经治疗后取得明显疗效。现将病例报道如下，并结合文献学习以提高对疾病的认识。

1 病例资料

患者男性，75岁，有“冠心病、高血压病、肺气肿及血糖偏高”史。于2019年6月因“胸闷”查血细胞分析(2019年6月27日):白细胞:2.6×109/L、中性粒细胞计数:1.4×109/L、血红蛋白:45g/L、血小板:329×109/L。骨髓细胞学检查：MDS-EB1可能(全片原始细胞占6%)。骨髓流式细胞学：髓系原始细胞比例偏高(3.2%)，CD38表达减弱，表型异常；粒系以中幼粒细胞及之后阶段为主，比例减低，未见明显分化抗原表达异常；红系部分细胞CD36/CD71表达减弱或缺失；单核细胞和淋巴细胞未见异常表型。染色体核型：可见克隆性异常+8。入院诊断：骨髓增生异常综合征EB-1(IPSS 1.5分中危-2，IPSS-R 5.5分高危)。2019年7月15日、2019年8月21日、2019年9月19日先后3次予“地西他滨10mg×5d”方案治疗。2019年10月15日复查骨髓细胞学：骨髓增生活跃，粒红比1.21∶1，原始细胞占5.5%。MDS相关骨髓流式细胞学：髓系原始细胞比例偏高(2.9%)，CD38、CD117表达减弱，表型异常。2019年10月17日、2019年11月17日、2019年12月15日分别予“地西他滨20mg×5d”治疗。2020年1月13日复查骨髓细胞学：骨髓增生活跃低水平，原始细胞稍多，占4%。2020年1月14日起予“地西他滨30mg×5d”治疗。治疗期间患者体温均正常，血常规提示白细胞、血小板基本正常，输红细胞次数有所减少。2020年2月10日，患者拟再次行“地西他滨”治疗而入院，此时患者偶有干咳，无发热气急等不适，肺部听诊无干湿啰音。入院后行肺CT检查(2020年2月10日):两肺气肿，两肺散在炎症，建议治疗后复查。两肺下叶多枚微小结节，炎性结节可能。遂加用“头孢曲松他唑巴坦”抗感染治疗，其间查降钙素原检测:0.06ng/ml(正常范围0～0.05ng/ml)；G试验:169pg/ml(正常范围0～100pg/ml)，又加用“氟康唑”治疗真菌感染。治疗2周后复查肺CT(2020年2月27日):两肺气肿，两肺散在炎症，较前(2020年2月10日)略微好转，左肺尖、两肺下叶多枚微小结节，考虑炎性结节。为进一步明确肺部病灶性质，经患方同意，送检血液高通量病原学检测，2d后报告提示鸟—胞内分枝杆菌感染，基因组覆盖度0.002 483%(152/6 121 894)。再次询问病史，患者诉其家属平时爱好喂养飞鸽，每日均与飞鸽有接触。临床考虑患者肺部病灶由鸟—胞内分枝杆菌感染引起可能性大，与患方充分沟通后，2020年3月4日起予“乙胺丁醇、克拉霉素、利福平”诊断性治疗，并出院门诊随访。1个月后复查肺CT(2020年4月24日)：左肺下叶及右肺中、下叶少许纤维条索灶，较前片炎症明显吸收，两肺气肿，两肺斜裂旁微小结节灶较前片未见明显变化。提示取得明显疗效(图1)。嘱其继续口服药物巩固治疗。

图1 复查肺CT

2 讨论

非结核分枝杆菌病(NTM)系由人、牛结核分枝杆菌和麻风分枝杆菌以外的分枝杆菌引起的疾病。常见的有鸟分枝杆菌复合群(Mycobacterium avium complex，MAC)、蟾蜍分枝杆菌、龟分枝杆菌等[1]。Simon等[2]报道东亚地区NTM肺病67.2%是由MA引起。MAC最初被认为是鸟和猪的重要病原体，近年来发现同样可以感染人，其感染能力较弱，对于免疫受损患者可能成为重要环境病原体，但合并发生于血液病患者鲜有报道。鸟分枝杆菌主要感染形式为播散性感染。骨髓增生异常综合征及急性白血病等恶性血液病患者，由于疾病本身肿瘤细胞浸润或接受化疗药物治疗后，大多免疫力低下，成为各种机会菌感染的目标。NTM通常是在机体防御能力低下的情况下发生，而且通常是作为继发性或伴随性疾病发生，但感染后只有极少数人发病。机会性感染是NTM 致病性的一个显著特点[3]。NTM肺病的发病率为抗酸杆菌感染中2.5%。其临床表现不典型，有以下特点：(1)病史长；(2)症状轻，主要症状有发热、咳嗽、咳痰、咯血等，故常被误诊为支气管扩张、肺结核、慢性支气管炎等；(3)症状与胸部影像学表现不相称: 症状常较轻，而胸部影像学常显示病变范围广；(4)临床应用常规抗结核药物疗效差；(5)耐药率高；(6)痰细菌学复发率高[4]。部分MAC肺病患者在进行菌种鉴定前可被误诊为支气管扩张合并感染[5]。本例患者临床症状不典型，经常规抗感染治疗效果不佳，但临床诊断依据不足。根据宏基因组学二代测序(mNGS)技术，提示鸟—胞内分枝杆菌感染。mNGS对厚壁和胞内菌微生物检出率低(即阳性率比较低)，但特异性较高，即使在检测报告中某种厚壁菌或胞内菌检出的序列数不是很高，临床也要考虑其为致病菌的可能[6]。传统的病原微生物检测主要包括形态学检测、培养分离、生化检测、免疫学检测和核酸检测等，目前在临床上广泛应用，但在敏感性、特异性、时效性、信息量等方面存在局限，mNGS技术直接对临床样本中的核酸进行高通量测序，通过分析临床标本中微生物的DNA/RNA 含量与丰度来判断致病菌，能够客观快速地检测样本中较多的病原微生物(包括细菌、真菌、病毒、寄生虫等)，且不需要特异性扩增，对罕见病原菌有诊断优势，尤其适用于疑难感染和急危重症诊断[7-8]。治疗上针对NTM肺病，共识及指南推荐新型大环内酯类药物、氟喹诺酮类药物、利福霉素类药物、头孢西丁、四环素类、碳青霉烯类、乙胺丁醇、氨基糖苷类药物、磺胺类、噁唑烷酮类药物等10类药物[9]。研究表明，大环内酯类药物单独给药极易产生耐药性，但联合应用可降低大环内酯类药物治疗过程中的耐药率[10]。本病例采用“乙胺丁醇、克拉霉素、利福平”3种药物治疗后肺部病灶明显好转。由此可见，对于恶性血液病不明原因肺部感染需要反复多次病原学检测，有条件可借助于mNGS技术，以期望尽快明确病原体，指导临床诊疗。