新型2-吡啶酮衍生物的无催化剂合成

张 磊, 朱 君, 韩晓雪, 张 敏, 刘雄利, 邓国栋

(贵州大学 西南药食两用资源开发利用技术国家地方联合工程研究中心,贵州 贵阳 550025)

根据新药设计中基于药物优势骨架多样化拼接合成[1-4],把潜在生物活性的多个骨架拼接到一个分子中,是极其重要的研究方向之一。2-吡啶酮是在许多天然产物和生物活性分子中发现的优势骨架化合物。例如天然产物分子Tenellin, Ilicicolin H, Leporin A, Leporin B和Sambutoxin共享一个2-吡啶酮单元,该类骨架化合物在解除病痛中起着重要作用[5-10]；2-羟基苯甲酰骨架也广泛存在天然产物和合成药物分子中[11-17],例如天然产物分子Balanol, Monodictyphenone和Cercophorin A吸引了药物化学团队的广泛关注。因此,将2-羟基苯甲酰骨架拼接到2-吡啶酮骨架上,合成一系列具备潜在生物活性的新型2-羟基苯甲酰基类吡啶酮化合物[14],可以为生物活性筛选提供化合物源,在医药行业有潜在应用价值。

本文以3-烯氧化吲哚/苯并呋喃酮-色酮合成子1为原料,在无催化剂作用下,与各种脂肪伯胺或者醋酸铵2发生开环和重新关环反应,获得了15个未见文献报道的新型2-吡啶酮衍生物3a～3o(Scheme 1),产率73%～93%,其结构经1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征,通过单晶进一步确定了化合物3e的相对构型。该类化合物含有2-羟基苯甲酰基和2-吡啶酮生物活性骨架,可以为生物活性筛选提供化合物源。

Scheme 1

Scheme 2

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

WRS-1B型数字熔点仪；Bruker-400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂,TMS为内标)；MicroTMQ-TOF型高分辨质谱仪。所用试剂均为分析纯。

1.2 3a～3o的合成(以3a为例)

在反应管中依次加入3-烯苯并呋喃酮-色酮合成子1a61.2 mg(0.20 mmol), 18.0 mg乙胺2a(0.40 mmol)和2.0 mL乙醇溶液,搅拌反应3 h,TLC检测至基本反应完全。柱层析(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯=6/1,V/V)纯化得62.8 mg化合物3a。用类似的方法合成3b～3o。

3a: 淡黄色固体,产率90%, m.p.96.6～97.7 ℃;1H NMRδ: 1.39～1.42(m, 3H), 2.21(s, 3H), 4.12～4.17(m, 2H), 6.86～6.92(m, 2H), 6.96～6.98(m, 1H), 7.14～7.18(m, 1H), 7.22～7.28(m, 3H), 7.91(d,J=2.4 Hz, 1H), 7.95(d,J=2.4 Hz, 1H), 9.03(br s, 1H), 11.16(br s, 1H);13C NMRδ: 13.7, 19.6, 46.2, 117.4, 117.6, 118.6, 118.8, 119.9, 123.3, 127.4, 129.5, 129.7, 130.1, 130.5, 136.7, 139.1, 139.5, 155.2, 159.5, 161.5, 194.2; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd. for C21H19NNaO4{[M+Na]+}372.1206, found 372.1210。

3b: 淡黄色固体,产率85%, m.p.102.5～102.7 ℃；1H NMRδ: 3.72(s, 3H), 5.03～5.10(m, 2H), 6.82～6.86(m, 1H), 6.90～6.93(m, 3H), 7.01～7.04(m, 1H), 7.17～7.22(m, 1H), 7.25～7.27(m, 1H), 7.87(d,J=2.8 Hz, 1H), 8.31(d,J=2.0 Hz, 1H), 9.48(br s, 1H), 9.73(br s, 1H);13C NMRδ: 48.3(q,JC,F=34.7 Hz), 55.9, 113.9, 116.4, 117.6, 118.1, 119.2, 119.8, 123.4, 124.5(q,JC,F=270.5 Hz), 125.2, 128.6, 129.8, 131.3, 138.8, 145.4, 150.1, 152.4, 155.3, 160.7, 191.7;19F NMRδ: -70.22; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd. for C21H16F3NNaO4{[M+Na]+}426.0924, found 426.0926。

3c: 淡黄色固体,产率90%, m.p.168.3～169.0 ℃；1H NMRδ: 3.62(d,J=11.6 Hz, 1H), 3.86(s, 1H), 4.68(s, 1H), 5.03(s, 1H), 6.83～6.87(m, 1H), 6.89～6.92(m, 1H), 6.96(d,J=8.8 Hz, 1H), 7.17～7.21(m, 1H), 7.26～7.28(m, 1H), 7.47(s, 1H), 7.52～7.55(m, 1H), 7.84(s, 1H), 8.21(s, 1H), 9.39(br s, 1H), 10.47(br s, 1H);13C NMRδ: 19.6, 60.2, 110.7, 116.5, 116.8, 119.2, 119.3, 124.3, 127.9, 128.0, 129.5, 131.4, 132.2, 135.2, 137.4, 155.1, 155.4, 161.8, 190.4; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd. for C21H15BrN2NaO4{[M+Na]+}461.0107, found 461.0103。

3d: 淡黄色固体,产率88%, m.p.156.2～157.0 ℃；1H NMRδ: 2.32(s, 3H), 2.99～3.02(m, 2H), 4.32～4.36(m, 2H), 6.61～6.63(m, 1H), 6.70～6.72(m, 2H), 6.94(s, 1H), 7.37(s, 1H), 7.85(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.62(br s, 1H), 8.78(br s, 1H), 10.35(br s, 1H);13C NMRδ: 17.3, 20.3, 60.2, 116.5, 117.5, 118.6, 119.6, 123.8, 123.9, 124.8, 128.1, 130.0, 139.0, 140.5, 144.9, 147.8, 150.1, 155.1, 161.1, 190.6; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd. for C22H17ClN2NaO5{[M+Na]+}447.0718, found 447.0721。

3e: 淡黄色固体,产率93%, m.p.120.5～121.2 ℃；1H NMRδ: 3.26(s, 3H), 3.61～3.63(m, 2H), 4.23～4.25(m, 2H), 6.83～6.87(m, 1H), 6.91(d,J=8.4 Hz, 1H), 6.97～7.01(m, 1H), 7.16～7.29(m, 4H), 7.85(d,J=2.8 Hz, 1H), 8.20(d,J=2.8 Hz, 1H), 9.42(br s, 1H), 10.12(br s, 1H);13C NMRδ: 49.7, 58.5, 69.6, 115.9(d,JCF=24.2 Hz), 116.5(d,JCF=26.2 Hz), 118.2(d,JCF=8.3 Hz), 119.3, 119.5, 123.9, 126.2, 126.3, 128.0, 129.6, 131.4, 138.3, 146.1, 152.3, 154.3, 155.5(d,JCF=234.2 Hz), 161.2, 190.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd. for C21H18FNNaO5{[M+Na]+}406.1061, found 406.1067。

3f: 淡黄色固体,产率88%, m.p.108.0～108.5 ℃；1H NMRδ: 1.33(d,J=6.8 Hz, 3H), 3.61～3.70(m, 2H), 5.00～5.09(m, 2H), 6.82～6.86(m, 1H), 6.89～6.91(m, 1H), 6.96(d,J=8.8 Hz, 1H), 7.17～7.21(m, 1H), 7.24～7.27(m, 1H), 7.47(s, 1H), 7.53～7.56(m, 1H), 7.79(s, 1H), 8.22(s, 1H), 9.37(br s, 1H), 10.47(br s, 1H);13C NMRδ: 16.4, 49.1, 63.0, 110.8, 116.5, 116.7, 119.3, 124.2, 127.9, 128.0, 129.5, 131.4, 132.3, 135.2, 137.7, 142.6, 155.0, 155.4, 161.3, 190.4; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd. for C21H18BrNNaO5{[M+Na]+}466.0261, found 466.0267。

3g: 淡黄色固体,产率89%, m.p.134.8～135.4 ℃；1H NMRδ: 1.33(d,J=7.2 Hz, 3H), 2.26(s, 3H), 3.65(s, 1H), 4.11(d,J=5.2 Hz, 1H), 5.02～5.32(m, 2H), 6.83～6.91(m, 3H), 7.17～7.28(m, 4H), 7.81(s, 1H), 8.22(s, 1H), 9.37(br s, 1H), 10.12(br s, 1H);13C NMRδ: 16.7, 20.3, 49.1, 63.0, 116.8, 117.1, 119.4, 124.3, 124.6, 127.7, 128.4, 129.5, 130.7, 131.4, 134.1, 138.2, 142.1, 154.5, 155.5, 161.3, 192.6; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd. for C22H21NNaO5{[M+Na]+}402.1312, found 402.1314。

3h: 淡黄色固体,产率84%, m.p.115.6～116.4 ℃；1H NMRδ: 1.21(d,J=6.8 Hz, 6H), 1.35(d,J=6.8 Hz, 3H), 2.84～2.91(m, 1H), 3.66(s, 2H), 5.08～5.12(m, 2H), 6.84～6.88(m, 1H), 6.92～6.96(m, 2H), 7.18～7.22(m, 1H), 7.27～7.33(m, 3H), 7.86(d,J=2.4 Hz, 1H), 8.23(d,J=2.4 Hz, 1H), 9.39(br s, 1H), 10.21(br s, 1H);13C NMRδ: 16.4, 24.3, 33.0, 49.1, 63.0, 116.8, 117.2, 119.4, 124.2, 124.4, 128.0, 129.5, 131.4, 131.7, 138.2, 139.5, 142.1, 155.0, 155.5, 161.3, 192.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd. for C24H25NNaO5{[M+Na]+}430.1625, found 430.1626。

3i: 淡黄色固体,产率84%, m.p.205.3～206.1 ℃；1H NMRδ: 0.89～0.92(m, 3H), 1.72～1.79(m, 1H), 1.85～1.92(m, 1H), 2.27(s, 3H), 3.67～3.72(m, 1H), 3.76～3.82(m, 1H), 4.97(br s, 1H), 5.01～5.04(m, 1H), 6.84～6.91(m, 3H), 7.15～7.23(m, 2H), 7.26～7.29(m, 1H), 7.31(s, 1H), 7.91(d,J=2.4 Hz, 1H), 8.20(d,J=2.4 Hz, 1H), 9.19(br s, 1H), 10.38(br s, 1H);13C NMRδ: 10.8, 20.4, 23.3, 60.1, 61.9, 117.3, 117.4, 119.6, 122.6, 124.4, 128.3, 128.4, 129.5, 131.2, 134.9, 138.7, 141.8, 155.6, 156.3, 162.1, 193.4; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd. for C23H23NNaO5{[M+Na]+}416.1468, found 416.1465。

3j: 淡黄色固体,产率87%, m.p.156.6～157.8 ℃；1H NMRδ: 1.38(s, 9H), 2.26(s, 3H), 3.33(s, 3H), 3.67～3.69(m, 2H), 4.22～4.25(m, 2H), 6.88～6.91(m, 2H), 6.99～7.04(m, 1H), 7.26～7.28(m, 1H), 7.38(d,J=2.0 Hz, 1H), 7.45(br s, 1H), 7.65(br s, 1H), 7.87(d,J=2.4 Hz, 1H), 8.01(d,J=2.8 Hz, 1H), 11.19(br s, 1H);13C NMRδ: 20.6, 28.4, 51.5, 59.2, 69.7, 80.0, 115.8(d,JCF=22.4 Hz), 117.3(d,JCF=20.4 Hz), 118.5(d,JCF=8.3 Hz), 128.3, 131.6, 133.1, 137.5, 140.9, 144.5, 153.9, 159.9(d,JCF=247.3 Hz), 161.1, 194.9; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd. for C27H29FN2NaO6{[M+Na]+}519.1902, found 519.1903。

3k: 淡黄色固体,产率87%, m.p.96.5～97.3 ℃；1H NMRδ: 6.83～6.94(m, 3H), 7.18～7.22(m, 1H), 7.27～7.29(m, 1H), 7.45(s, 1H), 7.51～7.54(m, 1H), 7.75(d,J=2.8 H, 1H), 7.91(d,J=2.4 Hz, 1H), 9.50(br s, 1H), 10.40(br s, 1H), 12.40(br s, 1H);13C NMRδ: 107.5, 108.5, 108.7, 114.3, 114.4, 115.4, 115.5, 116.0, 116.3, 148.6, 148.8, 150.7, 151.1, 154.2, 185.5; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd. for C18H12BrNNaO4{[M+Na]+}407.9842, found 407.9845。

3l: 淡黄色固体,产率78%, m.p.167.9～168.5 ℃；1H NMRδ: 1.15(d,J=6.8 Hz, 6H), 1.36(s, 9H), 2.81～2.84(m, 1H), 6.95(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.17～7.19(m, 1H), 7.25～7.28(m, 1H), 7.33～7.37(m, 2H), 7.50(s, 1H), 7.65(br s, 1H), 7.95(s, 2H), 11.09(br s, 1H), 13.03(br s, 1H);13C NMRδ: 23.0, 27.3, 32.2, 79.7, 117.3, 117.7, 118.6, 127.9, 128.3, 129.5, 134.2, 134.6, 138.4, 138.6, 141.9, 152.5, 159.7, 162.3, 193.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd. for C26H27ClN2NaO5{[M+Na]+}505.1501, found 505.1503。

3m: 淡黄色固体,产率76%, m.p.161.4～162.1 ℃；1H NMRδ: 1.35(s, 9H), 6.86～6.90(m, 2H), 7.00(d,J=7.6 Hz, 2H), 7.46～7.52(m, 3H), 7.59(br s, 1H), 7.94(s, 2H), 11.32(br s, 1H), 13.19(br s, 1H);13C NMRδ: 26.6, 78.9, 114.4(d,JCF=20.6 Hz), 115.6(d,JCF=23.4 Hz), 116.8, 117.2, 117.6, 128.3, 130.0, 131.2, 135.0, 137.8, 140.9, 152.2, 157.6(d,JCF=249.0 Hz), 159.1, 160.9, 161.7, 193.1; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd. for C23H21FN2NaO5{[M+Na]+}447.1327, found 447.1332。

3n: 淡黄色固体,产率73%, m.p.184.2～185.1 ℃；1H NMRδ: 1.37(s, 9H), 6.97～6.99(m, 1H), 7.08～7.10(m, 1H), 7.17～7.19(m, 3H), 7.30～7.32(m, 1H), 7.49(s, 1H), 7.66～7.68(m, 1H), 7.88～7.94(m, 2H), 11.01(br s, 1H), 12.99(br s, 1H);13C NMRδ: 27.1, 79.3, 115.4(d,JCF=24.3 Hz), 117.1, 117.6, 118.9, 122.8(d,JCF=23.5 Hz), 123.5, 128.4, 129.8, 130.4, 135.6, 138.1, 140.7, 152.4, 153.7(d,JCF=223.6 Hz), 157.4, 162.4, 192.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd. for C23H21FN2NaO5{[M+Na]+}447.1327, found 447.1324。

3o: 淡黄色固体,产率74%, m.p.186.7～186.9 ℃；1H NMRδ: 1.35(s, 9H), 2.24(s, 3H), 6.89～6.92(m, 2H), 7.00～7.04(m, 1H), 7.26～7.29(m, 2H), 7.41(s, 1H), 7.61(br s, 1H), 7.92～7.96(m, 2H), 11.09(br s, 1H), 13.07(br s, 1H);13C NMRδ: 19.6, 27.3, 79.5, 115.2(d,JCF=22.4 Hz), 116.3(d,JCF=23.3 Hz), 117.4, 117.6, 118.5, 127.5, 129.0, 130.2, 131.9, 136.8, 138.3, 141.6, 152.9, 158.7(d,JCF=243.2 Hz), 159.9, 162.4, 193.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd. for C24H23FN2NaO5{[M+Na]+}461.1483, found 461.1487。

2 结果与讨论

2.1 合成

对底物通过扩展,该反应活性较高,在溶剂乙醇室温中反应,不需要添加任何催化剂,TLC检测3h基本能反应完全,目标化合物3产率为73%～93%。底物1中的色酮环和吲哚/苯并呋喃酮环上,无论吸电子取代或者给电子取代,该反应都能顺利进行。

2.2 化合物3e的单晶制备

在无水乙醇溶剂中对化合物3e进行了单晶培养,分析确证白色晶体3e(CCDC: 2149503)的结构。图1为化合物3e的单晶结构图。由图分析可知,化合物3e属monoclinic晶系,P21/c空间群,晶胞参数a=14.3722(12) Å,b=13.8931(12) Å,c=9.1522(8) Å,α=90°,β=105.246(8)°,γ=90°。

图1 化合物3e的单晶结构Figure 1 Single crystal structure of compound 3e

2.3 反应机理

在本实验以及参考类似机理的文献[18-20]基础上,推测该反应可能的机理如下(Scheme 2)：首先,底物2胺的氮原子首先进攻3-烯氧化吲哚/苯并呋喃酮-色酮合成子1的色酮2-位发生开环反应,然后氮原子再次进攻底物1中氧化吲哚/苯并呋喃酮部分的羰基,重新发生关环反应,得目标产物新型2-吡啶酮衍生物3。

合成了15个未见文献报道的新型2-吡啶酮衍生物3a～3o,产率73%～93%,其结构经1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征,通过单晶进一步确定了化合物3e的构型。该类化合物含有2-羟基苯甲酰基和2-吡啶酮生物活性骨架,可为生物活性筛选提供化合物源。