放射治疗对乳腺癌患者心脏损伤指标影响的Meta分析

郑国红，曹 钢，杨海芳，米 蕊，王晓红

(河北省唐山市人民医院放化科，河北 唐山 063000)

乳腺癌是常见的恶性肿瘤，并且发病年龄呈现年轻化趋势，该类患者预后较差并且死亡以及肿瘤转移风险较高，是新时代医疗技术发展的严重阻碍，因此采取有效地治疗手段对乳腺癌患者具有重要意义，目前多以手术治疗为主，术后采用放射治疗(放疗)等进行辅助治疗，但术后辅助放疗会出现放射性心肌损伤(radiation induced heard disease,RIHD)，增加了临床治疗风险，是保障生命安全以及促进医疗领域发展面临的一项新挑战[1]。肌钙蛋白I(cardiac troponin I，cTnI)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme-MB，CK-MB)、N末端B型利钠肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-pro BNP)、脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)是临床心脏功能的常用评估指标[2-3]。为进一步探索放疗对乳腺癌患者心脏损伤诊断指标的影响，本研究在文献资料库基础上检索并搜集了8项研究，通过Meta分析放疗对乳腺癌患者心脏损伤指标的影响，为医疗技术的进步奠定基础。

1 资料与方法

1.1文献检索

1.1.1研究类型 研究、实验类型为临床对照实验(randomized controlled trials,RCT)。

1.1.2文献检索 放疗、乳腺癌、RIHD、荟萃分析、Meta、cTnI、CK-MB、NT-pro BNP、BNP等均可作为检索关键词。在国内生物学医学研究期刊、万方数据库、PubMed以及其他医疗期刊数据库中通过计算机搜集近10年内针对放疗对乳腺癌患者术后cTnI、CK-MB、NT-pro BNP、BNP指标影响的相关文献。也可与相关领域专家、药厂联系获取信息。当文献出现缺失或报告粗略的情况时，及时联系原作者获取数据。通过摘要了解文献大致内容，对符合乳腺癌、放疗等条件的文献进行严格筛选。研究必须通过相关机构审批准许，药剂盒均是由正常途径获取，研究时的操作步骤无失误，同时阅读文献将内容重复、研究方法不符、操作不严谨等不足的文献进行排除，将符合要求的文献利用Meta分析软件进行数据分析。

1.2文献选取标准

1.2.1纳入标准 ①研究患者符合细胞学、病理学诊断标准经一系列相关检查后确诊为乳腺癌；②干预措施为术后辅助放疗，对比放疗前后；③研究目标不受国籍、性别、年龄、薪资、人种等条件限制；④随访过程中失访率低于20%；⑤研究必须通过相关机构审批准许；⑥文献时间在近10年范围内；⑦临床原始数据完整；⑧研究时未出现操作步骤失误情况；⑨研究样本量的区别外，其他治疗内容相同。

1.2.2排除标准 ①患者与细胞学、病理学诊断标准不符，经检查后确诊不属于乳腺癌或者是乳腺癌复发、转移患者；②术前已接受放疗的患者；③动物实验；④与研究主题无关；⑤综述、Meta、病例报告、会议摘要；⑥患有严重的血液系统类疾病；⑦随访过程中退出或中断随访导致的失访率大于20%；⑧未以放疗进行治疗。

1.3研究结局指标 放疗前后cTnI、CK-MB、NT-pro BNP、BNP。

1.4质量评价 对于随机对照研究，文献的质量评价采用改良Jadad评分量表，该表总分为7分，1～3分为低质量，4～7分为高质量。对于队列研究，文献的质量评价采用改良的NOS评分量表中文版。该量表总分为10分，<5分为低质量，≥5分为高质量。

1.5统计学方法 应用RevMan5.2统计软件分析数据。计数资料采用风险比(risk ratio，RR)表示，均以95%CI对各效应量进行表示。通过Chi2检验每项研究结果间的异质性。当各项研究间的异质性满足P<0.1，I2≥50%，差异有统计学意义时，利用亚组或敏感性对该性质来源进行分析；当各项研究间异质性满足P>0.1，I2<50%条件时，差异无统计学意义，Meta分析选用固定效应模型进行。当异质性来源不明确时，分析时采用随机效应模型，采用描述性分析明显的临床学、方法学异质性。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1文献检索结果及纳入研究特征 在中、英文数据库按检索策略检索后，总共搜索文献366篇，按照制定的纳入排除标准对文献进行筛选，最终纳入8篇文献，其中2篇英文文献，6篇中文文献，检索流程见图1。纳入研究文献的基本特征与文献质量评价结果显示，纳入的文献有3篇低质量，5篇高质量。见表1。

图1 文献选取流程图

表1 文献基本特征

2.2文献偏倚分析结果 最终纳入8篇文献，均含有“随机”字眼，均对方法作出了详细说明，并且方法无误，发表性偏倚评估结果显示纳入研究的偏倚风险较低，见图2～3。

图2 文献偏倚分析

图3 文献偏倚分析

2.3乳腺癌患者放疗对RIHD指标的影响

2.3.1乳腺癌患者放疗前后cTnI水平差异 共纳入5篇文献，异质性检验结果显示I2=97.0%，P<0.001，表明纳入的文献间存在异质性，故采用随机效应模型分析，放疗后的cTnI水平明显高于放疗前，各项研究合并后差异有统计学意义(RR=2.00,95%CI:1.75～2.25,P<0.001)。可认为放疗后会导致患者的cTnI水平提高。见图4～5。

图4 乳腺癌患者放疗前后的cTnI水平森林图

图5 乳腺癌患者放疗前后的cTnI水平漏斗图

2.3.2乳腺癌患者放疗前后的CK-MB水平差异 共纳入3篇文献，异质性检验结果显示I2=91.0%，P<0.0001，表明纳入的文献间存在异质性，故采用随机效应模型分析，放疗后的CK-MB水平明显高于放疗前，各项研究合并后差异有统计学意义(RR:3.93,95%CI:(1.71,6.15),P=0.0005)。可认为放疗后会导致患者的CK-MB水平提高。见图6～7。

图6 乳腺癌患者放疗前后的CK-MB水平森林图

图7 乳腺癌患者放疗前后的CK-MB水平漏斗图

2.3.3乳腺癌患者放疗前后的NT-pro BNP水平差异 共纳入2篇文献，异质性检验结果显示I2=99.0%，P<0.001，表明纳入的文献间存在异质性，故采用随机效应模型分析，放疗后的NT-pro BNP水平高于放疗前，各项研究合并后差异无统计学意义(RR=6.16,95%CI:5.40～17.72,P=0.300)。认为放疗后会使患者的NT-pro BNP水平提高作用不明显。见图8～9。

图8 乳腺癌患者放疗前后的NT-pro BNP水平森林图

图9 乳腺癌患者放疗前后的NT-pro BNP水平漏斗图

2.3.4乳腺癌患者放疗前后的BNP水平差异 共纳入3篇文献，异质性检验结果显示I2=95.0%，P<0.001，表明纳入的文献间存在异质性，故采用随机效应模型分析，放疗后的BNP水平明显高于放疗前，各项研究合并后差异有统计学意义(RR=31.62,95%CI:1.02～62.21,P=0.04)。可认为放疗后会导致患者的BNP水平提高。见图10～11。

图10 乳腺癌患者放疗前后的BNP水平森林图

图11 乳腺癌患者放疗前后的BNP水平漏斗图

2.4敏感性分析 对纳入的8篇参考文献来说，剔除、合并各项研究数据后结果显示，4项指标的Meta结果未出现显著性变化，表示本研究纳入8篇文献间的异质性相对较小，因此具有较高的参考价值。见表2。

表2 文献敏感性分析

3 讨 论

cTnI的异常升高变化趋势早于心脏症状与体征表现，并且早于超声心动图的射血分数监测结果，是预测心脏状况的敏感指标，并且因为其与射血分数存在相关性，可作为间接预测左心室功能的敏感指标，是监测癌症患者放疗前后心脏损伤情况的良好指标[12]。BNP及NT-pro BNP可以反映心功能变化，并且在心血管事件中具有一定的预测作用，BNP主要由心室肌细胞合成、分泌，其分泌水平与心室负荷、室壁张力改变有关，在心室负荷过重时分泌水平异常增加，可作为反映心室功能的敏感指标[13]。CK-MB是检测心肌梗死的血清酶指标，CK-MB主要分布于心肌细胞，该指标水平随心肌损伤加重而升高，是反映心肌损伤的良好指标[14]。

李锦秋等[15]研究结果显示，非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)患者放疗后的cTnI、NT-pro BNP水平明显高于放疗前，是作为预测放疗患者心脏损伤的良好指标。Zidan等[16]研究表示，BNP、NT-pro BNP均是反映乳腺癌放疗后预测亚临床心脏毒性时间的良好指标，并且其敏感度高于传统的超声心动检查。王兴莉等[17]研究表示，放疗会造成心脏损伤，并且放疗剂量是影响RIHD的独立危险因素，放疗剂量过高，会增加RIHD的风险。本研究结果显示，放疗后cTnI、CK-MB、BNP水平明显高于放疗前，各项研究合并后差异有统计学意义，与以上研究结果相符，证实cTnI、CK-MB、BNP是反映心脏损伤的良好指标，而乳腺癌患者放疗会使以上指标水平异常增加，进一步说明乳腺癌患者应用放疗会造成心脏损伤，使cTnI、CK-MB、BNP的心脏损伤诊断指标水平明显升高。分析作用机制可能是在放疗过程中放射线会损伤血管内皮细胞或造成内皮细胞脱落，进而引发微循环障碍并造成心肌缺血，cTnI是心肌细胞的特有抗原，当心肌细胞受损后cTnI无法穿透细胞膜并且细胞质中的cTnI会快速释放到血液中，使cTnI水平升高，而在心肌损伤造成压力负荷以及室壁张力增加的情况下，由心室肌细胞分泌的BNP会快速合成并分泌至血液中，心肌细胞受损会造成细胞膜的通透性与完整性发生变化，导致细胞内CK-MB等大分子大量流出，导致血清CK-MB检测水平提高[18]。本研究结果显示,放疗前后NT-pro BNP差异无统计学意义，与以上研究结果相近，可能是因为纳入的文献数量太少造成了偏差，因此后续研究中应进一步扩大文献筛选数量，进行深度研究。

在现有的乳腺癌相关文献中，考虑治疗有效性、安全性的类型较少，具体相关实验因误差、偶然性使其结果并不具有说服力。利用Meta分析研究时样本量增加，各研究间的异质性降低，通过对各治疗方案临床效果进行定量分析，可使结果更具科学性、可靠性。

本研究结果经Chi2检验后，表明各项研究间均存在异质性。导致异质性原因为各研究虽指明选用随机原则选取研究目标，单位具体说明，该过程可能存在个人意向性；本研究参照具体标准筛选后共纳入8篇，收集范围为万方数据库、各类医疗中国期刊等经10年内相关研究方向的文献，整体来说，范围选取较小，导致符合标准的纳入文献不够，存在影响研究结果出现误差的可能。另外应扩大文献检索范围，保证在足够样本量的基础上进行Meta分析，有利于获取更高质量的信息数据，以此提高Meta分析结果的可靠性，使其更具有说服力。临床中右侧乳腺癌心脏基本不受照射，本研究为未针对左侧、右侧乳腺进行分层分析，在研究设计思路上仍有完善的空间，后续应针对该方向进行进一步深入研究。

总之，放疗会乳腺癌患者cTnI、CK-MB、BNP水平上调，同时造成RIHD，应进一步优化乳腺癌患者的放疗方案，降低放疗对乳腺癌患者造成的心肌损伤，可将cTnI、CK-MB、BNP作为预测乳腺癌放疗患者RIHD的临床指标，为乳腺癌放疗患者RIHD的及时诊断与预防提供参考依据。