广西贵港市HIV感染者低病毒血症发生率及影响因素分析*

王心维，徐月香，梁贤君，覃春伟，陈荣凤，覃雄林，叶 力，梁 浩，黄运轩Δ，蒋俊俊Δ

（1.广西医科大学公共卫生学院&广西艾滋病防治研究重点实验室，南宁 530021；2.广西贵港市疾病预防控制中心，贵港 537199）

艾滋病（acquired immune deficiency syndrome，AIDS）已经成为全球重大的公共卫生问题之一。目前抗逆转录病毒疗法（antiviral therapy，ART）是人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）治疗的有效方案，对于改善HIV感染者的生存质量、延缓寿命、减少HIV 传播发挥着重要的作用。2014年，联合国艾滋病毒/艾滋病联合规划署提出了AIDS 防治策略“三个90%”目标，其中一个就是90%的抗病毒治疗者体内病毒得到抑制，但在ART 过程中，HIV 感染者可能会出现病毒载量（viral load，VL）的小幅增加，又未达到病毒学失败的阈值，称为低水平病毒血症（low-level viraemia，LLV）。这些感染者中，偶尔检测到的病毒血症被称为间歇性低病毒血症（Blip）[1]，而连续检测到的病毒血症被称为持续性低病毒血症（persistent low-level viraemia，pLLV）[2]。LLV存在许多潜在的临床危害，由于病毒复制的刺激易出现耐药突变，病毒学失败风险增加，以及持续的CD4+、CD8+活化和炎症因子的释放可能会影响免疫功能的恢复[3]。国外研究发现，高水平的基线VL、低水平的基线CD4+与LLV 的发生风险显著有关[4-5]，而中国的HIV感染者LLV的潜在危险因素研究还较少，广西AIDS 累计报告病例数居全国前列[6]，广西贵港市LLV 的发生情况还不清楚。为阐明广西贵港市LLV 发生的情况和影响因素，本课题组开展此次回顾性队列研究，旨在为当地的AIDS治疗优化提供参考依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

2003年12月至2020年10月在广西壮族自治区贵港市AIDS 抗病毒治疗机构（广西贵港市人民医院、广西贵港市第二人民医院，广西桂平市人民医院、广西平南县人民医院和广西贵港市覃塘区人民医院）接受ART治疗的成年HIV感染者。病例纳入标准：（1）年龄≥18 岁；（2）ART 治疗时长≥6 个月；（3）有一次及以上的VL 记录。排除标准：（1）治疗满6 个月后首次VL 检测即病毒学失败；（2）初始治疗方案为非常规的一、二线方案或治疗方案信息不完整。

1.2 方法

从中国艾滋病综合防治数据信息管理系统下载贵港市HIV感染者的历史卡片，获得其治疗的基本情况、随访等信息。LLV定义为ART过程中至少有一次VL在50～999 copies/mL之间。目前对LLV范围的界定并无统一标准[7]，为了研究和比较不同水平LLV的发生率，本文根据既往文献界定范围[8-9]将LLV按VL的水平分为3组，分别为LLV 50～200（VL=50～200 copies/mL）、LLV 201～400（VL=201～400 copies/mL）、LLV 401～999（VL=401～999 copies/mL），有多次LLV记录的按最高的记录入组。按发生频率分为两组：只发生一次或间隔发生多次（Blip），连续发生两次或以上（pLLV）。无低病毒血症（Non-LLV）定义为未发生过LLV。一线治疗方案以NNRTI为基础，即2种NRTI+1种NNRTI；二线治疗方案以PI为基础，即2种或3种NRTI+1种PI。

1.3 统计学方法

应用R studio 3.6.1 完成对数据的整理，应用SPSS17.0 统计软件完成统计分析。计数资料以百分率（%）表示，影响因素分析采用单因素和多因素COX 比例风险回归模型分析。LLV 发生时间为从开始ART到第一次发生LLV的时间，若未发生该结局，以最后一次随访日期作为随访终点。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 LLV的发生情况

5 463 例HIV 感染者符合纳入标准并被纳入本研究，累计随访30 817.7 人年，中位随访人年5.5（3.1～7.9）年，发生LLV 的感染者占36.8%（2 010/5 463），其发病密度为84.6/100人年（95%CI：15.3～16.6）。按LLV 数值水平分组，22.7%（1 242/5 463）为LLV 50～200，其发病密度为16.2/100 人年（95%CI：15.3～17.1），7.4%（406/5 463）为LLV 201～400，其发病密度为15.7/100 人年（95%CI：14.2～17.2），6.6%（362/5 463）为LLV 401～999，其发病密度为15.4/100 人年（95%CI：13.9～17.0）。按LLV 持续水平分组，29.5%（1 614/5 463）为Blip，其发病密度为15.8/100 人年（95%CI：15.0～16.5），7.2%（396/5 463）为pLLV，其发病密度为16.7/100 人年（95%CI：15.1～18.3），见表1。

表1 不同水平LLV的发生率

2.2 感染者社会人口学信息及临床特征

5 463例感染者中以男性为主，占65.4%（3 575/5 463）；ART 开始时年龄以≤50 岁为主（50.3%），婚姻状况以已婚或同居为主（75.4%）；主要经异性性传播感染（91.1%）；WHO分期以Ⅰ期为主（42.9%）；初始治疗方案以一线方案为主（92.1%）；ART 总时长以0～5年为主（50.5%）；基线CD4+以＜200个/μL为主（55.4%）；基线CD4+/CD8+比值以＜0.30 为主（66.4%）；随访前7 d药物漏服次数以0为主（86.6%），见表2。

表2 贵港市HIV感染者人口学及临床特征n（%）

2.3 LLV发生的影响因素分析

采用单因素COX 分析可能影响研究对象LLV发生时间的变量，结果显示，ART开始治疗时年龄，初始治疗方案，基线CD4+是影响LLV发生时间的影响因素（均P＜0.05），见表3。将单因素分析中P＜0.05 的变量纳入COX 比例风险回归模型进行多因素分析，结果显示，ART开始年龄＞50岁、初始治疗方案为二线方案、CD4+＜350个/μL的患者可能增加LLV的发生风险，见表4。

表3 贵港市HIV感染者发生LLV的单因素COX回归分析

表4 贵港市HIV感染者发生LLV的多因素COX回归分析

3 讨论

本研究显示广西贵港市的LLV发生率为36.8%。目前，国内LLV 报道还较少，云南省接受ART 治疗的HIV感染者LLV发生率为32.0%[8]，辽宁沈阳队列为38.7%[9]。本研究结果与国内这两项结果相近，而北京的研究则报道LLV发生率仅为5.3%[10]，广州为3.3%[3]，反映出我国的LLV 的发生水平存在地区差异，这值得当地AIDS 治疗机构引起重视。大量研究报道LLV 是病毒学失败的危险因素[11-12]，意味着这些占抗病毒治疗总人数30～40%的LLV 患者可能发生病毒学失败，从而达不到实现90%的抗病毒治疗者体内病毒得到抑制的目标，所以应对LLV人群的管理进行优化。

本研究显示，LLV人群以男性、年龄＞50岁、已婚或同居、异性传播为主。与LLV相关因素包括年龄、临床分期、基线CD4+、基线CD4+/CD8+比值、ART 时长，说明感染者用药前的身体机能、免疫状况可能影响抗病毒治疗的疗效。

多因素分析结果显示，LLV 的危险因素包含年龄＞50 岁、基线CD4+＜350 个/μL 及初始治疗使用二线治疗方案。既往研究[8,13]显示，发生LLV风险与年龄无关，这与本研究结果不同，但是本研究样本量要多于这两项研究。本研究结果显示50 岁以上感染者发生LLV风险上升，这可能与老年人依从性差，机体免疫功能低、抗病毒能力较弱有关。因此，在防控工作中应加强宣传教育，减少老年人群感染HIV 的风险。既往研究[5,8]显示，基线CD4+水平越低，发生LLV 的风险越大，这与本研究结果一致。CD4+数量越低预示HIV感染者免疫功能越差，治疗效果不佳，病毒无法得到抑制，从而出现LLV，这提示早发现、早治疗对于减少LLV发生的重要性。已有研究表明，基于NNRTI的一线方案可能比基于PI的二线方案能更好地抑制VL[14-15]，这可能是由于感染者本身健康条件不佳或已经对一线治疗药物耐药，从而选择采用基于PI 的二线治疗方案，进而显示出二线治疗方案更易发生LLV。

本研究也存在一定的局限性。首先，依从性是影响ART疗效的关键因素，本研究通过自报漏服次数来衡量感染者的服药依从性，可能存在一定的信息偏倚。其次，由于VL 检测成本高及部分地区条件限制，国内治疗指南建议每年至少检测一次VL[16]，VL检测频率低，可能错过一些LLV或病毒学失败的发现。

综上所述，基于对广西贵港市长时间和大样本量的回顾性队列研究分析，发现该地区的LLV发生率高，影响因素较多。关注老年群体、早发现和早治疗是降低LLV 发生的有效措施。建议加大对老年人的宣传教育降低老年人感染HIV的风险；动员社会各界力量，扩大HIV 检测，做到早发现、早诊断、早治疗；同时，LLV发生后，应该适当增加VL检测密度以监测病毒学失败，及早进行医学干预。