浅析生物药基于药品生命周期的清洁验证

刘传敏 陈海棠

摘要：随着新冠疫情的爆发，生物制药受到越来越多的关注，生物药由于本身的特性其清洁工艺开发和验证方面的研究较化药复杂和滞后，正文基于国内外清洁验证相关法规与指南介绍了基于生命周期理论的清洁工艺开发、清洁确认、持续清洁确认三阶段清洁验证。

关键词：生物制药;清洁工艺;验证;质量管理

【中图分类号】 S859.79+7 【文献标识码】 A      【文章编号】2107-2306（2022）10--01

0引言

近年来，生物技术药物发展迅猛，生物制药已逐渐发展为重点高新技术的支柱产业之一。生物药设备、容器的清洁验证作为生物制品质量体系中不可或缺的一环，其重要性愈加凸显。越来越多的生物制药企业也在关注如何有效开展生物药的清洁验证。基于药品生命周期理论的清洁验证包括清洁工艺开发、清洁确认、持续清洁确认。

1清洁工艺开发

清洁工艺开发可按照“质量源于设计”的理念，进行相应的分析和研究，应制定清洁工艺，尽可能降低工艺残留物水平，并为此确定合适的清洁剂。通过选择最合适的清洗剂和清洗参数来优化清洗工艺，在最短的时间内将工艺残留物降低到风险最低的水平。在实验室研究和中试研究阶段应进行清洁工艺开发相关工作，实验室研究包括清洁方法开发、产品理化性质分析、设备结构和材质分析、实验室可清洁性研究等。在中试阶段进行清洁效果确认。基于生物药易变性的特点，还需要关注水解后物质的特性和去除方式。若随后的工艺步骤中可以去除早期清洁过程中所留下的残留物，可以考虑不对早期的设备进行残留物清洁验证。

2 清洁确认

2.1  风险评估

应进行清洁验证前的评估，通过评估新增产品、批量扩大、已清洁设备保存期限、清洁方法、设备链、设备材质发生变化等情况确定需要是否需要开展清洁验证、进行清洁验证的产品、清洁验证的设备、取样点和检测项目、可接受标准、需要开展的分析方法和取样方法验证等。

2.1.1 清洁验证产品选择：

清洁程序的验证应当反映实际的设备使用及清洁情况。对同一或等同设备单元生产多个药品，而清洁程序又相同的设备定义成一个产品组，对于这种，就要选择代表性的药品来做清洁验证。根据溶解度、毒性、ADE/PDE值以及粘附力等方面来确定代表性的产品。

2.1.2 检测项目与限度

目视检查，目视检查一般作为擦拭法和冲洗水法的前提，目视检查一般不能作为单一的可接受标准，只有当风险评估显示风险较低，且设备表面100%可以在适当的观察条件下进行检查时，仅使用目视检查进行验证才可以接受。目视检查者应进行资格确认。

活性成分残留，残留物限度的确立建立在对所有相关物质的性质有足够了解的基础上，且所定的限度必须是务实、可确认的、可达到的、科学合理的。残留物限度的确立需要考虑使用允许日暴露量PDE、10ppm、最低日治疗剂量MDD、毒性数据LD50原则进行计算，选取最小值作为残留限度。对于生物制品，可以基于工艺的特点，对上游和下游制定不同的限度标准。一般而言，下游工艺的TOC限度通常会更严格一些。对于只生产一种产品时，更高水平的限度是可以接受的。基于生物制品特性，活性成分的限度可以根据分析方法进行转换，如果分析方法是TOC，活性物质的限度可以基于TOC在活性成分中的含量（百分比）转换成TOC限度。

2.1.3 取样点

取样位置的选择应首先明确哪些部位和产品直接接触，然后从直接接触部分选择较难清洗的部位作为取样位置，比如形状不规则、拐角处等，另外也可根据清洗人员的经验来确定较难清洗的点。对于不和产品直接接触但某些情况下可能间接接触的部分在也需要进行分析。对于设备设计、操作模式和可清洁性“相同”或“相似”的设备，可在评估后选择具有代表性的设备或通过交叉法选择清洁验证设备。

2.1.4 取样方法

取样方法包括目检，冲洗法，擦拭法，在取样过程中，可采用多种取样方法相结合的方式。所有的设备都要进行目检。擦拭法适用于设备表面的取样，冲洗法适用于无法采用擦拭法进行取样的区域。取样方法需要进行取样回收率验证。

2.2  验证文件

验证方案要说明如何开展验证活动，并包含明确的可接受标准。清洁验证具体内容包括但不限于：概述、职责、清洁方法、取样程序、分析方法说明、设备保留时间监测说明、验证过程中的注意事项、清洁验证前条件确认、清洁验证执行、异常情况处理、清洁验证报告、附件、确认记录等。

验证报告将包括验证结果总结和数据分析、异常情况处理、总结与结论组成。清洁验证分析与评价中需要对最终检测结果详细总结，包括失败的试验数据，当不能包括原始数据时，应说明原始数据的来历和如何找到原始资料。对清洁数据进行统计分析，并根据数据建议出后续持续监测需要进行监测的位置和检测项目、接受标准等。

3 再验证

清洁再验证分为两种情况。

持续清洁工艺确认：每年对经验证合格的清洁方法进行周期性的回顾，确保该清洁方法一直处于被验证的状态，且符合现行法规的要求。对清洁方法的回顾内容至少包括：清洁操作是否始终按照经验证的方法进行操作和记录;是否有新的法规要求;清洁过程中出现的偏差;周期性的回顾应保留书面的回顾记录。回顾应得出明确的结论，即是否需要重新进行清洁方法验证。清洁验证再验证周期为5年，上述回顾分析如不开展再验证工作，则按照原验证效期执行。

改变性验证，在发生以下情况之一时，需进行再验证：清洁剂浓度或处方、种类发生变化时;清洁程序或关键清洁参数有重要修改;清洁设备有重大变更;增加新产品（更差产品）等其他经过评估需要进行时。

4 清洁效果持续监控

清洁验证完成后，应该对直接接触产品的设备清洁方法进行持续监控，按照清洁验证中的数据分析对风险比较高、或者清洁工艺不稳定或检测结果偏高的点进行持续的监测，可采用PAT技术。针对非PAT技术可以采用定期离线取样快速分析的方法进行持续监控。根据产品特性及清洁剂类型，选择合适的分析方法，比如pH、电导率法、TOC等。

5.总结

综合以上来看，应基于药品生命周期理论的三阶段清洁验证开展清洁相关工作，并在研发阶段对产品清洁工艺进行研究与分析，这些知识的积累将加深对药品本身的理解，提高药品全生命周期中质量风险的识别，建立更健全的生物制药质量管控机制。

参考文献：

[1]中国《药品生产质量管理规范》（2010版），附录：确认与验证，第八章 清洁验证

[2]《中国药典》2020年版

[3]美國注射剂协会（PDA）TR29 清洁验证考虑要点

[4]APIC  活性药物成分清洁验证指南，2016年