伴与不伴抑郁情绪孤独症谱系障碍静息态脑功能磁共振成像差异研究☆

李影 张玲 徐红 姜琴

部分孤独症谱系障碍（autistic spectrum disorder，ASD）患儿会伴发一定的情绪障碍，其中抑郁情绪最为常见[1-2]。ASD的发生与儿童大脑一系列区域功能紊乱以及白质与灰质结构损害相关，而抑郁等情绪障碍性疾病的发生同样涉及相关脑区功能与结构的异常[3-4]。但目前伴发抑郁情绪ASD患儿的脑功能变化情况未得到深入研究。因此，本研究提出假设“伴抑郁情绪ASD患儿大脑功能可能存在广泛区域功能下降，并与其临床特征存在一定的相关性”，收集伴与不伴抑郁情绪的ASD患儿静息态功能磁共振（resting-state functional magnetic resonance,rs-fMRI）数据，分析不同脑区的局部一致性（regional homogeneity,ReHo）值组间差异及其与ASD和抑郁症状的相关性，以寻找与ASD抑郁情绪发生相关的神经机制。

1 对象与方法

1.1 研究对象前瞻性纳入2018年1月至2021年9月在南京市江宁区第二人民医院就诊的ASD患儿。入组标准：①符合《精神障碍诊断与统计手册第5版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,5th Edition,DSM-5）中 ASD诊断标准[5]；②汉族；③右利手；④年龄6～8岁。排除标准：①无法配合完成量表评估及MRI扫描；②患有其他精神疾病；③患有神经系统疾病或其他严重躯体疾病，有脑外伤、昏迷史；④头颅结构相MRI异常；⑤存在MRI扫描禁忌证。

同期招募正常发育（typical development,TD）儿童作为对照组。入组标准：①发育正常，无神经精神疾病；②汉族；③右利手；④年龄6～8岁，年龄及性别与ASD患儿相匹配。排除标准同ASD患儿。

本研究得到南京市江宁区第二人民医院伦理委员会批准。所有患儿法定监护人签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 临床评估 由具有资质的1位专科医师使用儿童孤独症评定量表（childhood autism rating scale,CARS）[6]对所有被试的ASD症状进行评估，使用儿童抑郁量表（children's depression inventory,CDI）[7]对所有被试的抑郁情绪进行评估。根据CDI总分将ASD患儿分为伴抑郁ASD组和不伴抑郁ASD组：患儿CDI总分≥19分，提示伴有抑郁情绪；CDI总分＜19分，提示不伴有抑郁情绪[7]。

1.2.2 MRI数据采集 所有被试经10%水合氯醛灌肠镇静后，在飞利浦3.0 T磁共振成像仪完成大脑T1结构像扫描及rs-fMRI数据扫描。T1结构像扫描参数：脉冲重复时间（repetition time,TR）/回波时间（echo time,TE）为7.9 ms/3.5 ms，翻转角度（flip angle,FA）为7.8°，扫描矩阵（matrix）为200×200，视野（field of view,FOV）为200 mm×200 mm，层厚为1 mm。rs-fMRI扫描参数：TR/TE为2000 ms/30 ms，FA=90°，matrix为 62×62，FOV为192 mm×192 mm，层厚为3 mm。

1.2.3 MRI数据处理 基于MATLAB平台使用DPASF软件对被试MRI数据进行预处理，其流程包括：去除前6个扫描时间点，扫描层间时间校正、头动校正（头动＞2 mm或＞2°被试被排除），灰质分割，空间标准化，滤波（0.01～0.1 Hz），去线性漂移，去除协变量（包括脑脊液信号、脑白质信号、全脑平均信号和头部运动参数）。计算大脑内每个体素与其周围相邻体素在时间序列上的一致性，得出该体素的肯德尔和谐系数，即ReHo值，最后计算自动解剖标记（automated antomical labeling，AAL）模板中90个脑区的ReHo值，即局部脑区自发神经元活动同步性。

1.3 统计学方法使用SPSS 20.0对组间年龄、量表评分等资料进行方差分析，两两比较采用LSD法。使用REST软件对三组各脑区ReHo值进行方差分析与两两组间双样本t检验，AlphaSim方法进行多重比较校正，检验阈值设定为P＜0.001。使用Pearson相关分析伴抑郁ASD组差异脑区的ReHo值与症状量表评分的相关性，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 一般人口学与临床资料本研究共入组45例ASD患儿，其中伴抑郁ASD患儿20例，不伴抑郁ASD患儿25例。TD组入组25名儿童。三组间年龄（F=0.403，P=0.670）、性别（χ2=0.421，P=0.810）无统计学差异。三组CARS量表总分差异有统计学意义（F=220.524，P＜0.001），其中两组 ASD 患儿高于TD组（P＜0.01），伴抑郁ASD组高于不伴抑郁ASD组（P＜0.01）。三组CDI量表总分差异有统计学意义（F=129.334，P＜0.001），伴抑郁 ASD组高于不伴抑郁ASD组和TD组（P＜0.01），不伴抑郁ASD组和TD组之间无统计学差异（P＞0.05）。见表1。

表1 三组一般人口学与临床资料

2.2 三组ReHo值比较三组间90个脑区的ReHo值比较，结果显示额叶、颞叶、顶叶、枕叶及皮层下结构均出现ReHo值有统计学差异的脑区（P＜0.001，经AlphaSim校正）。其中额叶ReHo值差异区域主要分布于默认网络、听觉网络、感觉运动区域、注意网络；颞叶ReHo值差异区域主要分布于听觉网络和皮层下结构；顶叶ReHo值差异区域主要分布于默认网络、感觉运动区域、注意网络；枕叶ReHo值差异区域主要分布于视觉识别网络；皮层下ReHo值差异区域主要分布于丘脑、壳核、尾状核。见表2。

表2 三组ReHo值存在差异的脑区

2.3 两两组间ReHo值比较与TD组相比，伴抑郁ASD组额叶、颞叶、顶叶存在ReHo值有差异的脑区（P＜0.001，经AlphaSim校正）。其中额叶ReHo值差异区域主要分布于默认网络、听觉网络、感觉运动区域、注意网络；颞叶ReHo值差异区域主要分布于听觉网络；顶叶ReHo值差异区域主要分布于默认网络、感觉运动区域。见表3。

表3 伴抑郁ASD组与TD组ReHo值存在差异的脑区

与TD组相比，不伴抑郁ASD组额叶、顶叶存在ReHo值有差异的脑区（P＜0.001，经 AlphaSim 校正）。其中额叶ReHo值差异区域主要分布于听觉网络；顶叶ReHo值差异区域主要分布于默认网络、注意网络。见表4。

表4 不伴抑郁ASD组与TD组ReHo值存在差异的脑区

与不伴抑郁ASD组相比，伴抑郁ASD组额叶出现ReHo值差异的脑区，主要分布于感觉运动区域、注意网络（P＜0.001，经AlphaSim校正）。见表5。

表5 伴抑郁ASD组与不伴抑郁ASD组ReHo值存在差异的脑区

2.4 伴抑郁ASD组差异脑区ReHo值与临床特征相关性伴抑郁ASD组右侧额中回（眶部）ReHo值与CARS量表总分（r=0.631，P=0.003）和CDI量表总分（r=0.656，P=0.002）呈正相关。

3 讨论

本研究发现，ASD患儿大脑默认网络、听觉网络、感觉运动区域、注意网络功能发生改变，其中伴抑郁ASD患儿主要表现为大脑感觉运动区域、注意网络功能下降，且注意网络中右侧额中回（眶部）功能的改变与ASD症状及抑郁情绪评分存在相关性。因此，推测ASD患儿大脑中存在多个网络功能的改变，并且其伴发抑郁情绪的机制主要与大脑感觉运动区域、注意网络功能下降相关。本研究为理解ASD伴发抑郁情绪的病理机制提供了新的视角。

目前关于ASD的中枢神经系统病理机制并不完全明确，ASD患儿默认模式网络、中央执行网络、核心网络、视觉网络、自我参照网络、听觉网络、躯体运动网络、背侧注意网络的功能连接均可出现异常，并且这些异常网络可能均参与ASD的发生[8]。临床上，ASD患儿普遍存在注意障碍，因此有研究认为ASD患儿早期不典型的注意障碍症状在一定程度上可能是后期更多社会交际障碍的影响因素之一[9-10]。已有研究证实ASD患儿大脑中存在注意网络功能的改变[11-12]。高功能ASD患儿大脑中背侧和腹侧注意网络与大脑其它皮层区域之间连通性均降低[13]。ASD患儿大脑中部分区域，尤其是参与感觉运动加工与注意力调控的区域，其间交互联系增多，ASD患儿大脑中部分区域间联系增加与自我调节能力受损相关，主要涉及参与主动注意过程的区域（背侧注意网络）[14]。本研究发现，与TD儿童相比较，伴抑郁ASD患儿默认网络、听觉网络、感觉运动区域、注意网络ReHo值降低，即功能出现异常（局部脑区自发神经元活动同步性出现差异），不伴抑郁ASD患儿听觉网络、默认网络、注意网络功能出现异常，另外伴抑郁ASD患儿感觉运动区域、注意网络功能下降。这些异常网络的分布与既往研究结果类似，因此推测ASD患儿注意网络功能的下降，可能导致其无法与外界进行正常的沟通，无法产生相应的情感反应，因此与其ASD症状和抑郁情绪的发生均相关。

大多数ASD患儿的运动系统发育存在异常，并且运动功能障碍的发生可能先于社交和沟通障碍的出现，这提示感觉运动障碍同样是ASD的重要特征[15-16]。ASD的早期迹象可能首先出现在运动系统中，表现为运动延迟，感觉和运动处理过程的缺陷可能进一步影响更高级功能的发展[17-19]。另外，与ASD核心症状相关的感觉运动缺陷对高级功能（如社交、交流和情感发展）具有级联效应[18]。同时，感觉运动技能与ASD症状的严重程度相关，感觉知觉降低与ASD症状更多相关[20-21]。本研究中，伴抑郁ASD患儿感觉运动区域功能下降，而不伴抑郁ASD患儿未出现感觉运动区域功能下降，结合既往研究结果推测，感觉运动区域除了参与ASD的发生，还是患儿情绪调节失常的特征性标志。本研究与既往研究结果相似，既往研究同样发现ASD患儿大脑部分区域ReHo值异常，表现为ASD患儿右额上回局部ReHo值高于正常儿童，而右距状沟、左内侧额叶皮层区域ReHo值低于正常儿童[22]。同时，相较于正常对照者，ASD患儿还表现出左侧中央前回及左侧楔前叶ReHo值升高，以及右侧小脑后叶ReHo值降低[23]。本研究与既往研究相比较，相似之处为发现了ASD患儿大脑额叶和楔前叶的功能变化，不同之处为其他脑区变化存在一定的差异。这些差异可能与研究对象的筛选方法不同相关，本研究将研究对象区分为伴与不伴抑郁情绪，使得结果更能够解释患儿发病及情绪异常的机制。

综上所述，ASD患儿大脑存在多个功能网络的异常，主要表现为感觉运动区域、注意网络功能的改变，而感觉运动区域功能下降可能与患儿抑郁情绪的产生相关。本研究样本量偏小，属于横断面研究，因此存在一定的局限性。未来需要对不同亚型ASD患儿进行大样本、多中心的随访研究，以进一步明确其各种临床症状的病理机制。