ADC差值法在子宫癌肉瘤与子宫内膜癌鉴别诊断中的应用

刘宇航，刘洋，肖智博*，戴梦莹，熊域霖

作者单位：1.重庆医科大学附属第一医院放射科，重庆400016；2.重庆医科大学超声医学工程国家重点实验室，生物医学工程学院，重庆400016；3.中国科学院大学重庆医院(重庆市人民医院)放射科，重庆400013

子宫癌肉瘤(uterine carcinosarcoma，UCS)是一种相对罕见具有双相侵袭性的高度恶性子宫内膜肿瘤，仅占所有子宫恶性肿瘤的5%，但在与子宫癌相关死亡中所占比例超过16%[1-2]。UCS 的临床表现及症状缺乏特异性，与子宫内膜癌(endometrial carcinomas，EC)相似，多表现为阴道出血和血性或水样阴道分泌物、腹痛及子宫增大[3]。但两者治疗方式及预后存在很大差异，即使是UCS 的Ⅰ期患者，因其极高的显微镜下淋巴结转移的发生率，术中也需进行淋巴结清扫，而低级别EC的治疗可不行淋巴结清扫[4-5]，且UCS侵袭性高，术后复发率高，预后差，相较于常见病理类型的EC患者83%的五年生存率，UCS的五年生存率仅为35%[6]。

在子宫病变的术前辅助检查中，磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)因其高软组织分别率、无创等优势而得到广泛应用[7]。在UCS的诊断中，常表现为T1WI呈等信号，T2WI呈混杂稍高信号，动态增强强化方式多样，与EC影像学表现相似，鉴别困难[8-9]。扩散加权成像(diffusion-weighted imaging，DWI)作为一种快速、非增强的功能磁共振技术，可显示水分子扩散情况、组织细胞结构和细胞膜完整性等信息，创建参数化表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)图以实现扩散量化并进行组织结构表征，常用于疾病的检出与诊断[10]。在子宫良、恶性病变诊断中，因恶性肿瘤细胞密度增加，胞外空间减少，核/质比高，通常表现出明显水分子扩散受限，导致子宫恶性肿瘤的ADC 值通常低于良性肿瘤(子宫肌瘤等)[11-12]。但DWI 在UCS 的诊断及其与EC 的鉴别中应用有限，目前采用的主要是平均ADC (mean ADC，mADC)值、最小ADC(minimum ADC，minADC)值以及相对ADC (relative ADC，rADC)值，但此三者参数在UCS 与EC 中差异无统计学意义[6]。结合UCS 的病理表现，其组织成分复杂多样，由上皮成分和间质成分组成，不同成分间ADC 值存在差异[2]。本研究拟通过检测病灶内的ADC 差值(delta ADC value，dADC)这一定量指标来探讨其显示病灶内组织成分差异的可行性，以及联合时间-信号强度曲线(time-intensity curve，TIC)即病灶强化情况来提高诊断UCS 及鉴别诊断效能，从而为临床术前诊断UCS 提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

重庆医科大学附属第一医院的伦理委员会批准了这项回顾性研究(伦理审查批件号：2021-408)，并免除受试者知情同意。回顾性研究重庆医科大学附属第一医院2011 年8 月至2020 年9 月期间子宫癌肉瘤患者病例，按同样标准收集2020 年1 月至2020 年10 月的子宫内膜癌患者病例作为对照组。纳入标准：(1)经病理证实的子宫癌肉瘤或子宫内膜癌患者；(2)拥有完整的MRI图像。排除标准：(1)病灶直径小于1 cm，MRI图像无法评估；(2) MRI图像有明显伪影，无法测量；(3)病灶位于子宫外；(4)所评估病灶有相关治疗史；(5)无法获得DWI 或DCE-MRI图像。

1.2 研究方法

采用GE HDxt 3.0 T MRI 扫描仪，使用八通道相控阵体部线圈，行盆腔平扫加增强检查。扫描序列为：轴位：T2WI TR 4400 ms，TE 106.6 ms，矩阵288×224，FOV 28.0 cm×22.4 cm，层厚5 mm，层间距1.5 mm；T1WI：TR 175 ms，TE 1.8 ms，FOV 40 cm×28 cm，矩阵320×224，层厚5 mm，层间距1 mm；DWI：TR 4375 ms，TE 65.6 ms，矩阵128×128，FOV 36 cm×27 cm，层厚5 mm，层间距1.5 mm，b=0、800 s/mm2；增强T1WI (liver acceleration volume acquisition，LAVA)：TR 4 ms，TE 1.9 ms，矩阵320×224，FOV 40 cm×32 cm，层厚4 mm，层间距0 mm。动态增强扫描采用LAVA 序列，对比剂采用马根维显(Gd-DTPA，Bayer Pharma AG，德国)，剂量为0.2 mL/kg，推注速率为2 mL/s。

1.3 图像分析

1.3.1 ADC

利用GE 后处理工作站(AW 4.6)，由DWI 图像自动生成ADC图，参考T2 加权及对比增强图像，于病灶最大截面手动勾画尽可能大的感兴趣区域(region of interest，ROI)，注意避开肿瘤内的坏死及囊性成分，以获得病灶实性成分mADC。而后在病灶最大截面勾画ROI，囊括整个肿瘤，获得整体病灶最大ADC (maximum ADC，maxADC)以及最小ADC (minimum ADC，minADC)，计算两者差值计为dADC。

1.3.2 TIC曲线

将DCE图像导入工作站，应用Functool软件处理其数据，于病灶最大层面增强最显著的实性部位放置ROI，同样避开囊变、出血及血管，获得病灶TIC。以病变强化第二期信号强度为基准，对病灶TIC 类型进行分类，标准如下：Ⅰ型(流入型)：较第二期强化信号，强化末期TIC 上升幅度大于10%；Ⅱ型(廓清型)：强化末期TIC 下降幅度大于10%；Ⅲ型(平台型)：TIC 变化幅度介于10%以内[10]。本研究所有ROI 均由两名有阅片经验的影像诊断医师共同勾画获取，如出现争议，由科室主任医师评估结果并作出一致决定。

1.4 统计分析

数据分析采用SPSS (21.0版本)统计软件，符合正态分布的计量资料用均数±标准差(xˉ±s)表示，两组间比较采用独立样本t检验；计数资料以频率及百分比表示，组间比较采用χ2检验。应用Medcalc (18.2.1 版本)以组织病理学结果作为参考标准，绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线，计算曲线下面积(area under the curve，AUC)，分析单独应用dADC、TIC 及两者联合应用对UCS和EC鉴别诊断价值，并确定其最佳诊断阈值及敏感度、特异度、准确度，P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般资料

最终共77 名患者被纳入研究，所有研究对象均为女性，其中子宫癌肉瘤28 例[年龄36～65 (58.07±9.64)岁)]，子宫内膜癌49例[年龄34～79 (54.39±8.28)岁)]。

2.2 ADC

如表1 所示，UCS 组的mADC 值为(0.88±0.20)×10-3mm2/s，与EC组差异无统计学意义(P=0.40)。UCS组dADC值为(2.04±0.77)×10-3mm2/s，EC 组dADC 值为(0.78±0.48)×10-3mm2/s，UCS 组dADC 值明显高于EC 组，差异有统计学意义(t=7.841，P＜0.01)。

表1 子宫癌肉瘤与子宫内膜癌的ADC值分析比较

2.3 TIC曲线类型

UCS 组的TIC 曲线类型中有20 例为Ⅰ型流入型曲线(71.43%),3 例为Ⅱ型廓清型曲线(10.71%)，5 例为Ⅲ型平台型曲线(17.86%)，而EC 组中有2 例为Ⅰ型(4.08%),29 例为Ⅱ型(59.18%)，18 例为Ⅲ型(36.74%)。两组TIC 曲线类型差异具有统计学意义(χ2=40.484，P＜0.01，表2)。两两比较提示，Ⅰ型在UCS中的所占比例高于EC，差异具有统计学意义(P＜0.05)。Ⅱ型在EC 中所占比例高于UCS，差异具有统计学意义(P＜0.05)。Ⅲ型既可见于UCS 亦可见于EC，差异不具有统计学意义(P＞0.05)。相关图片见图1、2。

图1 女，59 岁，子宫癌肉瘤。1A：增强后肿块呈明显不均匀强化；1B：其TIC 曲线为Ⅰ型流入型；1C：ADC 伪彩图上肿瘤为低信号蓝色区域，mADC 为0.880×10-3 mm2/s；1D：dADC 为2.653×10-3 mm2/s。 图2 女，57岁，子宫内膜瘤。2A：增强后肿块轻度强化；2B：其TIC 曲线为Ⅱ型廓清型；2C：ADC 伪彩图上肿瘤为低信号蓝色区域，mADC为0.729×10-3 mm2/s；D：dADC为0.811×10-3 mm2/s。

表2 子宫癌肉瘤与子宫内膜癌的TIC类型分布(例)

2.4 各指标单独及联合应用诊断效能分析

当dADC 大于其阈值1.112×10-3mm2/s 时，其敏感度、特异度分别为89.29%、87.76%，AUC 为0.894。以Ⅰ型流入型曲线作为UCS 的诊断标准，AUC 为0.870，敏感度、特异度分别为71.43%、95.92%。单独应用dADC、TIC 对UCS 进行鉴别诊断的AUC 差异无统计学意义(P＞0.05)。应用dADC 值联合TIC 鉴别诊断UCS 与EC 的AUC 为0.966，高于两者单独应用，差异有统计学意义(P＜0.05)，且其敏感度为96.43%，特异度为95.92%，准确度为93.51%，鉴别UCS及EC的诊断效能明显提高(表3)。

表3 各指标对子宫癌肉瘤及子宫内膜癌鉴别诊断价值

3 讨论

DWI 可反映组织中的水分子扩散率，通过测量DWI 产生的定量参数ADC可进行组织结构表征[10]。而相较于常规的最大、最小或平均ADC值，dADC更能反映肿瘤组织的异质性，常用于乳腺癌的预后评估，但该参数在子宫癌的鉴别中应用有限[13-14]。UCS 是罕见的双向恶性肿瘤，与EC 相比更具有异质性[15]。因此，本研究评估了dADC 在UCS 鉴别诊断中的效能，并对比分析了dADC 联合DCE-MRI 的定性参数TIC 在鉴别UCS 与EC中的作用。

研究结果表明dADC 值可用于UCS 与EC 的鉴别诊断，当dADC 值大于1.112×10-3mm2/s 时诊断UCS 可能性大；UCS 的TIC 曲线更常表现为Ⅰ型，EC 则多为Ⅱ型；且应用dADC 联合TIC进行鉴别可提高UCS与EC诊断的准确度。

3.1 UCS组与EC组的ADC比较

本研究中UCS 的mADC 值为(0.88±0.20)×10-3mm2/s，与Takeuchi 等[6]的研究结果相似，且与EC 实性成分之间的mADC值差异无统计学意义。考虑其原因为DWI测定的mADC值是表明组织内水分子扩散运动平均状态的指标，可反映ROI 内组织整体的核质比、细胞密度及组织间质状态等情况[13-14]，而UCS与EC作为恶性肿瘤细胞生长活跃，排列紧密且杂乱，胞外水分子扩散受限明显，故两者mADC值无明显差异。

同时，本研究结果显示UCS 组dADC 值明显高于EC 组，差异有统计学意义，即UCS 整个瘤灶内的maxADC 与minADC 差值大于EC。由DWI测定的ADC值可反映病灶内复杂的组织成分，当病灶组织为坏死、囊变等成分时，由于其内结构屏障较少，水分子扩散不受限，可产生较高的ADC 值；当病灶组织细胞密集、胞外空间少，可造成水分子扩散受限导致较低的ADC 值，如病灶中的高级别恶性成分及软骨、脂肪等成分[10,15]。所以考虑UCS 组dADC 值高于EC 组的原因有两方面，一方面是UCS通常为大型外生性肿块，其体积常大于EC，体积较大的肿瘤会因其膨胀生长速度过快、血供不足而造成许多坏死灶，而病灶内此类坏死成分ADC 值较高[1]，且UCS 中含有丰富的镜下坏死区和上皮囊性成分，小坏死区或小囊腔也会产生高ADC 值[16]，所以会出现较高的maxADC值；另一方面，UCS组织学上由上皮成分(癌)和间质成分(肉瘤)组成，且UCS 的癌性成分通常为高级别EC，肉瘤成分通常也是高级别的，其内细胞排列紧密，水分子扩散受限明显，ADC 值更低[1-2,15]；且异源性的UCS 中可包含横纹肌肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤或脂肪肉瘤等低ADC 值成分，所以UCS 会出现较低的minADC 值[3]。因此UCS 的ADC 值波动范围较大,dADC 值高。EC 则由单一上皮成分构成，相较而言其ADC值波动幅度较小,dADC值低。

3.2 两组间的TIC类型比较

本研究结合动态增强MRI，采用TIC 进行定性分析以便更加直观、便捷地反映病灶性质。研究结果表明UCS组TIC多为Ⅰ型和Ⅲ型，而EC 的TIC 类型与陈苑等[12]研究结果较为相似多呈Ⅱ型和Ⅲ型，两组TIC 类型差异具有统计学意义。Ⅰ型在UCS 组中占比最高，即UCS 强化方式为持续强化；EC 组多表现为Ⅱ型，即该组强化方式为早期快速上升，达到峰值后缓慢下降。UCS 中肉瘤成分分化程度低，富含大量新生血管，血供丰富，强化明显[17-18]；而EC 为单一癌性成分，且EC 是一种乏血管性肿瘤，其强化程度相对较低[19-20]。此外，EC 的癌细胞可浸润破坏正常血管，诱导产生动-静脉瘘及畸变小血管，致病灶内微血管灌注率低，从而出现中度强化、晚期不强化的强化方式[21]。

3.3 dADC、TIC及联合应用在两组中的鉴别诊断效能比较

本研究分析了各参数诊断效能，纳入dADC、TIC绘制ROC曲线，结果显示其AUC值分别为0.894、0.870，提示两参数对鉴别UCS与EC均有一定价值，但两者AUC差异无统计学意义，即dADC与TIC诊断效能相似。当dADC值大于1.112×10-3mm2/s时，提示病灶为UCS 可能性大，表明较大的dADC 值可能能够反映病灶内组织成分差异，具有诊断意义。本研究还联合应用dADC与TIC对两肿瘤进行鉴别诊断，其AUC为0.966，高于两指标单独应用，提示dADC 联合TIC 对UCS 及EC 进行鉴别诊断具有更高的临床价值。

3.4 局限性

本研究仍有几点不足：(1)本试验为回顾性研究，由于UCS的发病率较低，样本量较小，可能造成结果的统计学偏倚；(2)本研究中dADC参数仅应用于两组恶性肿瘤的鉴别，而未考虑该值在子宫良恶性肿瘤中的鉴别应用。

综上所述，dADC 值有助于UCS 诊断，当dADC 值大于1.112×10-3mm2/s 或TIC 曲线为I 型时，诊断UCS 可能性大，且dADC 联合TIC 鉴别诊断UCS 与EC 效能更高，即 在UCS 与EC的术前鉴别诊断中可应用dADC 联合TIC 进行综合分析，为其临床治疗及干预提供参考依据。

作者利益冲突声明：全部作者均声明无利益冲突。