运动介导星形胶质细胞功能改善阿尔茨海默病的病理机制

王 璟，赵 娜，夏 杰，张晨斐，徐 波

（1. 华东师范大学 “青少年健康评价与运动干预”教育部重点实验室，上海 200241；2. 华东师范大学 体育与健康学院，上海 200241）

阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）是一种以记忆力丧失、行为改变以及无法进行日常生活为临床特征的神经退行性疾病，其核心病理主要表现为β-淀粉样蛋白（amyloid-β，Aβ）在细胞外聚集形成的淀粉样斑块、细胞内Tau蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠结（Neurofibrillary Tangles，NFTs）、神经元的丢失和突触损伤[1]。《2019年世界阿尔茨海默病报告》显示，目前全球有超过5 000万人患有AD[2]。我国AD患者已超过1 000万人，成为全球AD患者最多的国家[3]。然而遗憾的是，AD诱因众多且发病机制尚未明确，目前没有针对AD的特效药物和手段。近年来，随着对星形胶质细胞认识的深入，星形胶质细胞成为抗AD的重要靶点。Cell[4]和Nature[5]相继刊文指出，星形胶质细胞是AD细胞阶段的核心参与者，而清除衰老星形胶质细胞有助于改善AD患者的Tau病理和认知障碍。同时，越来越多的研究[6−7]表明，星形胶质细胞在AD患者脑部炎症反应、Aβ代谢以及糖代谢等众多方面具有重要作用。现阶段，寻找AD的非药物干预治疗方式成为必不可少的选择。几项大规模的临床和流行病学研究证实，运动作为一种AD的介入研究手段[2]，可以降低罹患AD的风险，延缓AD患者认知功能下降[8]。运动可有效改善AD患者星形胶质细胞的异常激活，抑制星形胶质细胞介导的神经炎症反应，逆转星形胶质细胞退化[9]。因此，梳理运动调节AD患者星形胶质细胞功能、延缓AD病理进展的深层机制，将为阐释运动抗AD效应提供理论支持，为开发AD的治疗方法提供更全面的思路。

星形胶质细胞起源于外胚层，作为大脑中数量最多、形态最多样和功能最丰富的细胞类型，具有多种形态学特征并表达众多类型的受体、通道和膜转运蛋白，具有显著的适应性和可塑性[10]。星形胶质细胞作为神经元微环境的主要构成与神经网络紧密结合，从分子到器官，在各个层次上控制着中枢神经系统（Central Nervous System，CNS），是维持CNS稳态最重要的贡献者之一。大量研究证实，运动可以有效降低脑部Aβ水平，改善能量代谢紊乱和炎症反应，而星形胶质细胞又是脑部炎症反应、Aβ代谢和能量代谢的主要参与者。同时，研究[9,11]发现运动可缓解AD患者脑中星形胶质细胞的异常激活，调节反应性星形胶质细胞的数量。因此，星形胶质细胞在运动预防和延缓AD发生中发挥了重要作用（图1）。以下将从炎症反应、Aβ代谢（生成和清除）以及葡萄糖代谢等方面详细阐述运动通过调节星形胶质细胞功能改善AD的病理机制。

图 1 运动通过调节星形胶质细胞预防或延缓AD的病理机制Figure 1 Mechanisms of exercise preventing or delaying the pathology of AD by modulating astrocytes

1 运动改善星形胶质细胞介导的AD神经炎症反应

神经系统的炎症反应是AD的核心病理之一。星形胶质细胞是大脑炎症反应的关键调节器，GFAP+星形胶质细胞数量增多并伴随细胞肥大和初级分枝减少等相应形态和表型上一系列的改变[9]，被认为是AD炎症反应的标志之一。研究[11−12]发现，10周的自主跑轮运动和5个月的中等强度跑台运动可有效抑制星形胶质细胞胞体肥大，降低APP/PS1小鼠GFAP+星形胶质细胞数量。然而，也有研究[9]显示，6个月自主跑轮运动在有效降低3×TgAD小鼠海马体中星形胶质细胞退化、抑制星形胶质细胞胞体肥大和主要分枝降低的同时，却增加了GFAP+星形胶质细胞数量。这一差异可能是由转基因小鼠模型的不同品系、不同病程进展和不同运动方案等造成的，提示运动对AD患者星形胶质细胞异常激活的改善可能是多因素参与的复杂过程。

在调控炎症反应功能方面，2017年Liddelow等[13]在Nature发文，根据星形胶质细胞的促炎特性和抑炎特性，将具有细胞毒性的反应性星形胶质细胞称为A1星形胶质细胞，将具有保护性的反应性星形胶质细胞称为A2星形胶质细胞，并获得领域内的认可。同时，尸检发现AD患者大脑前额叶和海马体中A1星形胶质细胞分别可高达60%和40%。Aβ可直接或通过激活M1小胶质细胞间接诱导A1星形胶质细胞转化。A1星形胶质细胞分泌TNF-α、C3和IL-1β等大量炎症因子[13]，加剧神经炎症反应和级联免疫反应。因此，在AD神经炎症反应过程中，星形胶质细胞的激活具有重要地位，且星形胶质细胞和小胶质细胞之间具有复杂的相互作用。科学合理的运动对星形胶质细胞介导的神经炎症有着显著的抑制作用。运动可同时作用于神经元和星形胶质细胞，多途径抑制Aβ生成、促进Aβ清除，显著降低AD大脑内的Aβ水平[14]，缓解Aβ诱导的星形胶质细胞和小胶质细胞的促炎激活。

在星形胶质细胞方面，自主跑轮运动和低强度的转棒仪运动可有效抑制A1星形胶质细胞标记物Serping1和Srgn的mRNA转录，降低C3蛋白水平，提高A2星形胶质细胞标记物S100A10的mRNA转录和脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的蛋白表达[9,15]，抑制AD炎症反应。其机制可能与运动过程中运动激素水平的变化有关。鸢尾素是一种在运动后产生并释放进循环系统的肌肉因子，可有效降低可溶性Aβ环境下体外星形胶质细胞IL-6和IL-1β的释放，降低COX-2的表达水平[16]。研究[17]表明，5周有氧跑台运动可有效提高APP/PS1小鼠鸢尾素的产生和释放。星形胶质细胞瘦素受体（leptin receptors，LepRs）过表达可加剧小鼠海马体内Tau蛋白的磷酸化，且瘦素可通过依赖瘦素受体a（leptin receptor a，LepRa）诱导星形胶质细胞产生TNF-α和IL-1β，而自主跑轮运动可有效调控血液中的瘦素水平，抑制星形胶质细胞中LepRa的表达，改善Tau病理[18]。综上，鸢尾素、瘦素等运动激素作为星形胶质细胞的上游分子，可对运动改善AD神经炎症反应进行调控。

此外，CNS犬尿喹啉酸（kynurenic acid，Kyna）是一种以犬尿氨酸（kynurenine，Kyn ）为代谢底物，经星形胶质细胞转化为主要来源的α7烟碱型乙酰胆碱和N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体的内源性拮抗剂，是GPR35的激动剂和芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor，AhR）的配体[19−20]。一方面，Kyna-GPR35相互作用可抑制LPS刺激下单核细胞和巨噬细胞诱导的炎症反应，调控iNKT细胞炎性因子的释放[20]。另一方面，过量的谷氨酸与失调的血脑屏障（Blood-brain Barrier，BBB）内皮细胞NMDA受体和代谢型谷氨酸受体结合，增加Ca2+内流和内质网存储的Ca2+释放，加剧细胞内Ca2+依赖性氧化应激和BBB的通透性，而Kyna可通过与相关受体的竞争性结合，保护BBB结构，进而缓解外周慢性炎症反应诱导的中枢神经炎症反应[19]。因此，星形胶质细胞源性Kyna对神经炎症反应及BBB通透性损伤具有积极效益。研究[21]表明，运动可通过激活骨骼肌提高过氧化物酶体增殖物激活受体-γ辅激活因子1α1（peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1α1，PGC-1α1）含量，增加骨骼肌犬尿氨酸转氨酶（kynurenine aminotransferases, KAT）基因的表达，促进Kyn向Kyna的转化，降低外周Kyn含量，进而抑制脑内Kyn的累积，逆转Kyn与Kyna之间的代谢失衡，从而改善脑部神经炎症反应和BBB通透性，阻断外周炎症反应诱导、加剧的中枢神经炎症反应和BBB结构损伤以及通透性升高之间的恶性循环。这表明组织或器官之间系统的Cross-talk是星形胶质细胞介导运动抗AD炎症反应效益的方式之一。

星形胶质细胞作为CNS先天免疫细胞，JAK2/STAT3信号通路是CNS损伤后星形胶质细胞形成胶质边界以及形成瘢痕组织等功能屏障，对血管周围、脑膜以及CNS病变组织中的神经和非神经组织包围隔离，在物理层面限制病原体、巨噬细胞以及炎症介质进入中枢实质的关键调节因子[22]。PI3K/AKT/RAC1信号通路可通过抑制RhoA/Rho-ROCK途径改善反应性星形胶质细胞的细胞毒性[23]。研究[24]发现，与安静组相比，9周的耐力训练可显著提高大鼠脑内JAK2、STAT3以及AKT的磷酸化水平，降低AD患者大脑病灶炎症反应对周围健康组织的侵袭和损害。

在小胶质细胞方面，运动通过调控TLRs信号通路，降低脑部小胶质细胞激活，从而减少M1小胶质细胞诱导的A1星形胶质细胞的数量及其介导的炎症反应的发生[13,25]。12周跑台运动可改善APP/PS1小鼠小胶质细胞的激活，降低神经炎症中小胶质细胞IL-1β和TNF-α的表达水平[26]。因此，运动是缓解M1小胶质细胞对星形胶质细胞的促炎诱导，抑制炎症进程中级联反应发生的有效干预方式。

综上所述，一方面，运动可通过调节运动激素水平抑制星形胶质细胞促炎因子的表达水平，促进BDNF的生成，增加A1星形胶质细胞向A2星形胶质细胞的转化；通过PGC-1α改善脑内星形胶质细胞介导的Kyn与Kyna的代谢失衡，降低脑部炎症，改善BBB；通过对JAK2/STAT3和PI3K/AKT/RAC1等信号通路的调节，改善星形胶质细胞先天免疫功能，降低自身细胞毒性，防止周围健康神经组织的损伤。另一方面，运动可降低AD患者脑内Aβ水平，抑制小胶质细胞的促炎激活，从而改善星形胶质细胞与小胶质细胞在炎症进程中的级联反应（图2）。

图 2 运动通过调节星形胶质细胞改善AD大脑炎症反应Figure 2 Exercise attenuates neuroinflammation by modulating astrocytes in AD

2 运动改善AD患者星形胶质细胞介导的Aβ代谢异常

BACE1作为参与Aβ产生的主要β-分泌酶（betasecretase，BACE），曾被认为只由转基因AD小鼠和AD患者大脑中的神经元表达[27]。然而，近几年的研究[28−29]发现，在AD患者和转基因AD小鼠模型中，淀粉样斑块附近的反应性星形胶质细胞增多，BACE1水平上调并伴随Aβ的产生，且随着细胞应激反应程度的提高而增加。其机制是由AD神经炎症过程中升高的IFNγ、TNFα、NF-κB以及STAT信号通路诱导了BACE1的过表达，上调了BACE1的活性造成的[30−32]，表明反应性星形胶质细胞产生的BACE1是AD患者大脑中Aβ累积的原因之一。运动除了改善神经炎症反应、降低炎症介质诱导的BACE1异常表达外，自主跑轮运动和BDNF同时干预可提高α分泌酶对淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）的剪切，抑制BACE1介导的APP代谢的β途径，促进非淀粉样途径[33]。有趣的是，自主跑轮运动也恰恰是促进星形胶质细胞源性BDNF生成的有效方式[9]。反应性星形胶质细胞中除了BACE1水平的升高外，还诱导了Aβ产生所必需的APP和γ分泌酶的过表达。Veeraraghavalu等[34]通过选择性抑制PS1ΔE9新生小鼠前脑兴奋性神经元Aβ的生成后发现，γ分泌酶主要活性亚单位PS1可通过增加星形胶质细胞的Aβ分泌提高大脑内Aβ的总体水平，而5个月的中等强度跑台运动可显著抑制APP/PS1小鼠星形胶质细胞过度激活，降低APP和PS1的表达水平[11]。

在Aβ清除方面，运动可促进星形胶质细胞对Aβ的外周转运。星形胶质细胞作为BBB的组成部分控制着神经元与血管内皮之间的蛋白质交换[35]。星形胶质细胞可表达或分泌ApoE/J、α2巨球蛋白以及α1-抗糜蛋白酶等胞外蛋白伴侣与Aβ结合，降低其积聚为不溶性纤维的能力，进而促进Glymphatic系统和基底膜的血管将Aβ复合物转运至颈部淋巴结、脑脊液以及毛细血管中，随后进入外周循环[36−37]。AD患者的星形胶质细胞无法通过纤维状Aβ-ApoE复合物刺激NPE和SCARB1的表达，从而降低星形胶质细胞对Aβ的吸收水平。通过对AD大脑血管周围星形胶质细胞内Aβ水平的检测，进一步支持AD患者脑内ApoE相关的Aβ胞内降解功能及外周转运功能的损伤[38]。6个月的自主跑轮运动可有效逆转皮层和海马体CA1内星形胶质细胞ApoE的减少，改善脑血管系统病理[39]。运动在改善星形胶质细胞肥大的同时还增加了血管生成标志物VEGF的水平，提高了海马体内晚期糖基化终末产物受体（receptor for advanced glycation end products，RAGE）和LPR1的表达，改善了脑血管管型结构以及内皮功能，缓解了星形胶质细胞维持神经血管耦合的负担[40−41]，促进Aβ通过BBB向外周的转运。

Glymphatic系统是一种流体清除系统。在水通道蛋白4 （aquaporin-4，AQP4）的作用下脑脊液沿着动脉血管周围间隙进入大脑间质，随后将神经毡中的代谢产物导向静脉血管和神经元周围基质间隙，最终进入脑膜和颈淋巴引流管。AQP4是一种调节水通透性的膜结合通道蛋白，表达于CNS星形胶质细胞的端部[42]。AD动物模型显示，Glymphatic功能障碍与AQP4表达和极性分布紊乱有关。在AQP4敲除小鼠中，可溶性Aβ40清除率下降55%，皮质和海马体中Aβ沉积增加，脑蛋白提取液Aβ40和Aβ42的含量升高[43]。研究[44]表明，6周的自主跑轮运动可有效减少老年小鼠反应性星形胶质细胞数量，改善星形胶质细胞AQP4的表达和极化，促进星形胶质细胞介导的Aβ Glymphatic途径清除。此外，星形胶质细胞分泌胰岛素降解酶（insulin degrading enzyme，IDE）、脑啡肽酶（neprilysin，NEP）、基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）等Aβ降解蛋白酶完成对Aβ的胞内降解。在APP/PS1小鼠中，淀粉样斑块周围的星形胶质细胞MMP2/9的水平是远端星形胶质细胞的20倍[45−46]。研究[47−48]结果显示，无论是低强度运动、中等强度运动还是高强度运动，均能显著提高AD小鼠脑内IDE、NEP和MMP-9的表达水平，降低Aβ含量，且与运动强度具有依赖性。

综上所述，运动可通过降低星形胶质细胞内BACE1、PS1和APP的表达，抑制Aβ生成；增加Aβ降解酶的水平，促进星形胶质细胞对Aβ的胞内降解；并通过改善AQP4的表达和极性分布，促进星形胶质细胞介导的Aβ Glymphatic途径清除。同时，运动可增加ApoE、LPR1和VEGF以及RAGE的表达，改善BBB功能，减少星形胶质细胞对维持神经血管耦合的负担，提高Aβ的外周转运（图3）。

图 3 运动改善AD患者星形胶质细胞的Aβ代谢Figure 3 Exercise decreases the deposition of Aβ by modulating astrocytes in AD

3 运动改善AD患者星形胶质细胞葡萄糖代谢

星形胶质细胞作为神经元最主要的支持、营养细胞，对CNS的葡萄糖代谢至关重要。星形胶质细胞通过糖酵解、糖原分解活动和乳酸生成等一系列生理功能在大脑的代谢过程和能量供应中起着至关重要的作用，以支持大脑的能量需求。星形胶质细胞作为BBB构成，对葡萄糖的摄取至关重要。星形胶质细胞终足的葡萄糖转运蛋白1（glucose transporter 1，GLUT1）负责星形细胞的葡萄糖摄取，GLUT1通过IGF-1和胰岛素协同作用转运至质膜，而LPR1与IGF-1R相互作用调节GLUT1向质膜的转运[49]，IGF-1/IGFR信号的缺失导致修饰后的葡萄糖，即2-脱氧-d -葡萄糖（2-deoxy-glucose，2DG）无法被内化[50]。TgAD小鼠星形胶质细胞培养中部分GLUTs失活，从而降低了BBB对葡萄糖的通透性[7]。Castellano等[51]发现，有氧训练不但可维持轻度AD患者脑中葡萄糖的摄取，还能增加酮的吸收，改善认知能力。4周的强迫游泳在有效改善APP/PS1小鼠脑内Aβ沉积和Tau蛋白过度磷酸化的同时，还显著提高了GLUT1/3的蛋白水平[52]。即便是48 h自主跑轮和单次跑台的急性运动，也可显著改善小鼠和大鼠星形胶质细胞GLUT1的表达，提高星形胶质细胞对葡萄糖的摄取能力[53−54]，其机制与运动可有效增加海马体IGF-1水平有关[55−56]。

星形胶质细胞有氧糖酵解产物乳酸的释放是促进海马体学习、记忆功能并同时满足神经元能量需求的关键。同时，星形胶质细胞将葡萄糖糖酵解为乳酸的过程中会产生L-丝氨酸。L-丝氨酸进入神经元通过丝氨酸消旋酶转化为D-丝氨酸，D-丝氨酸是NMDA受体的协同激动剂，对突触可塑性至关重要。2020年Cell Metabolism刊文[57]指出，AD学习记忆受损是星形胶质细胞L-丝氨酸代谢受损介导的突触可塑性降低造成的。Aβ可引起星形胶质细胞糖酵解能力的降低[58]，AD患者大脑额/颞叶皮层中关键糖酵解酶丙酮酸激酶和乳酸脱氢酶活性显著升高，海马体葡萄糖6-磷酸脱氢酶活性则显著降低[59]。同时，星形胶质细胞-神经元乳酸穿梭假说（Astrocyte-Neuron Lactate Shuttle Hypothesis，ANLSH）认为，（剧烈）运动时神经元的新陈代谢依赖于星形胶质细胞通过单羧酸转运蛋白1（monocarboxylate transporter 1，MCT1）、MCT2和MCT4转运星形胶质细胞有氧糖酵解生成的乳酸来完成[60]，而Aβ可减少小鼠星形胶质细胞MCT1的表达以及乳酸的释放[61]。研究[54,62]发现，无论是单次急性跑台运动还是长期自主跑轮运动，均能显著促进海马体MCT1/2/4水平的升高和丙酮酸脱氢酶的含量，促进星形胶质细胞的糖酵解和乳酸转运。

星形胶质细胞是参与神经元糖代谢的重要角色，同时是缓冲谷氨酸、避免神经元遭受谷氨酸神经毒性的主要细胞。作为与ANLS耦联的生理活动，脑部神经细胞回收或重新合成的谷氨酸被几乎只存在于星形胶质细胞中的谷氨酰胺合酶（glutamine synthetase，GS）转化为谷氨酰胺[63]，并由星形胶质细胞胞质转运至胞外并通过中性氨基酸转运体被神经元吸收[64]。神经元谷氨酰胺被谷氨酰胺酶转化回谷氨酸并重新包装成囊泡用于突触释放，或作为TCA循环底物[65]。Aβ可氧化GS导致AD患者海马体GS活性降低，进而抑制星形胶质细胞谷氨酸的摄取和谷氨酰胺的释放，造成细胞间隙中谷氨酸异常累积产生神经兴奋性毒性，损伤神经元和突触[66]。GLT-1和GLAST作为谷氨酸吸收和释放的转运蛋白主要存在于星形胶质细胞，是星形胶质细胞的特异性蛋白。研究发现，运动可以显著提高脑部GLT-1和囊泡膜谷氨酸转运体3（vesicular glutamate transporter 3，VGLUT3）的mRNA表达[67]以及GLT-1蛋白水平，促进对谷氨酸的再吸收，以保护神经元免受兴奋性毒性[68]。同时，运动还可有效上调CXCL12，增强星形胶质细胞谷氨酸的释放，提高神经元兴奋性[69]。由此可见，运动通过星形胶质细胞介导的谷氨酸循环对神经元的保护是双向调节的。

此外，星形胶质细胞吸收谷氨酸的同时协同转运Na+，胞内Na+含量升高激活Na+-K+泵，消耗ATP，生成ADP释放能量，并进一步促进星形胶质细胞对葡萄糖的摄取和有氧糖酵解，产生乳酸[70]。Na+-K+-ATP酶作为Na+-K+泵功能运行所需能量的催化剂，运动可有效提高Na+-K+-ATP酶活性，促进星形胶质细胞糖酵解的进行[71]。

在运动促进星形胶质细胞葡萄糖代谢的机制方面，AMP活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）是一种进化保守的能量传感器，调节细胞葡萄糖摄取、GLUTs的细胞表面易位，以及糖酵解等生理活动调控细胞的能量稳态。AMPK不仅是星形胶质细胞糖酵解的启动因子，还可以平衡TCA循环，调节谷氨酸代谢，从而调控星形胶质细胞的氧化代谢。同时，AMPK调控的星形胶质细胞ANLS还参与神经元的非自主性丢失[72−74]。中等强度跑台运动可有效上调APP/PS1小鼠脑内AMPK的mRNA水平、蛋白表达，以及AMPK磷酸化，提高AMPK的激活，改善AD病理[75]。BDNF作为运动调节神经系统的另一明星分子，通过刺激葡萄糖转运和线粒体生物发生，增强细胞生物能量转换，逆转胰岛素抵抗，保护神经元免受损伤[76]。原肌球蛋白相关激酶B（tropomyosin-related kinase，TrkB）受体作为BDNF受体与之结合，激活多种信号通路。当大脑存在糖代谢紊乱时，BDNF/TrkB信号通路往往受损。研究[9,54,77]显示，无论是长期运动还是2 h急性跑台运动，均可有效促进小鼠大脑星形胶质细胞BDNF mRNA表达，提高BDNF和TrkB蛋白水平。除此之外，不容忽视的是，在活跃大脑中作为代谢底物和信号传导分子的乳酸，其高达60%的含量来自血液，运动后骨骼肌源性乳酸进入CNS可介导cAMP增加，促进星形胶质细胞有氧糖酵解[78−79]。

综上所述，运动可以通过调节星形胶质细胞GLUT1的表达和转位改善星形胶质细胞介导的葡萄糖BBB通透性，提高丙酮酸脱氢酶、MCTs的水平和Na+-K+-ATP酶活性促进星形胶质细胞的糖酵解和L-丝氨酸的生成以及ANLS功能，通过增加谷氨酸转运蛋白含量抑制CNS谷氨酸异常累积造成的神经兴奋性毒性，并调节AMPK、BDNF/TrkB信号通路，缓解AD患者大脑的葡萄糖代谢紊乱（图4）。

图 4 运动通过调节星形胶质细胞改善AD大脑葡萄糖代谢Figure 4 Exercise improves brain glucose metabolism by modulating astrocytes in AD

4 结论与展望

4.1 结 论

星形胶质细胞作为大脑中数量最多、形态最多样和功能最丰富的细胞类型，不仅在支持、填充脑实质，隔离、绝缘损伤组织，参与BBB形成等方面的作用举足轻重，而且在突触可塑性、参与离子转移和能量代谢，神经递质和神经激素合成与代谢中发挥着重要作用。星形胶质细胞还可通过合成分泌不同细胞因子，参与信号传导、神经环路的建立和神经再生等方面调控神经系统。在AD方面，星形胶质细胞是病程早期激活的细胞之一。异常激活的星形胶质细胞不仅表达BACE1，增加Aβ的产生，还会降低对Aβ的降解和清除，造成脑内Aβ累积。同时，激活的M1小胶质细胞可以诱导星形胶质细胞转化为促炎的、具有细胞毒性的A1星形胶质细胞，形成级联反应加重AD脑内的炎症反应。此外，在糖代谢方面，星形胶质细胞不仅通过“乳酸穿梭”为神经元能量代谢提供底物，还在糖酵解过程中通过相关的谷氨酸代谢等耦联机制促进突触的形成，以上过程的相关分子在AD脑中均发生相应改变，导致AD脑部的糖代谢紊乱。

科学合理的运动可以有效减少AD脑中异常激活的星形胶质细胞数量，其机制为运动可以降低Aβ生成、增加Aβ降解和清除，直接或间接抑制星形胶质细胞介导的炎症反应，改善星形胶质细胞糖代谢，为神经元提供能量底物和突触可塑性的调控因子。

4.2 展 望

虽然对星形胶质细胞在AD发生和发展过程中发挥作用的研究越来越详尽，但关于运动干预AD星形胶质细胞生理病理的研究鲜有报道，且大都局限于运动对AD星形胶质细胞异常激活现象的改善上，并未对其机制深入探究。因此，在未来研究中，对运动改善AD星形胶质细胞的生理病理活动及其信号通路和上游分子机制的探究将成为重点。

具体研究方向包括：①在AD患者星形胶质细胞的Aβ清除方面，星形胶质细胞Aβ自噬途径是否也发生变化。②在神经炎症反应方面，虽然运动对降低Aβ水平和抑制星形胶质细胞异常激活从而改善脑部炎症反应的研究较为丰富，但运动对星形胶质细胞炎症反应的调节作用还仅局限于反应性星形胶质细胞数量和形态的变化以及少量体外研究，未来还应进一步对其中信号通路等分子机制进行探究。③运动除了改善AD患者星形胶质细胞生理病理和神经元突触可塑性，是否也对星形胶质细胞和神经元之间其他相互作用具有调控功能。④运动通过调控鸢尾素、瘦素和PGC-1α1等运动因子水平改善了星形胶质细胞的促炎效应，提示运动改善AD患者星形胶质细胞存在上游的外周分泌因子机制，进一步探究运动中外周分泌因子对效应器官或组织作用过程相关物质变化和信号通路的影响，对系统揭示运动改善脑健康机制具有重要意义。⑤不同运动方式和运动时间均对AD患者星形胶质细胞生理病理具有改善效益，但也发现其效益具有一定差异性。同时，鉴于鸢尾素和PGC-1α等运动因子的表达对不同运动方式也呈现相应的依赖性。因此，深入细致地探究不同运动方式和运动时间对AD患者星形胶质细胞生理病理改善的机制，对临床方面运动处方延缓和改善AD具有重要的现实意义。总之，随着对AD发病机制和星形胶质细胞在其中的重要作用的深入了解，解决以上问题也会为运动预防AD发生和延缓AD进程提供新的思路并发挥不可或缺的作用。

作者贡献声明：

王 璟：提出论文选题，设计论文框架，检索、筛选文献，撰写、修改论文；

赵娜、夏杰：协助筛选文献，修改论文；

张晨斐：协助修改论文；

徐 波：协助修改、审核论文。