全球新型冠状病毒肺炎治疗药物研发态势分析*

陈 娟，杨潇逸，严 舒，卢 岩，欧阳昭连

（中国医学科学院医学信息研究所，北京 100020）

新型冠状病毒肺炎（简称新冠肺炎，COVID-19）疫情仍在全球蔓延，截至2022年5月11日，全球累计确诊新冠肺炎病例超5.18亿，死亡人数超625万，累计确诊病例超百万例的国家超过40个。仅2021年12月首周，全球合计新增确诊病例就已超450万例［1］。德尔塔和奥密克戎等新型冠状病毒（简称新冠病毒，SARS-CoV-2）变异毒株的出现，进一步增加了全球疫情发展的不确定性。应对新冠肺炎全球大流行的干预措施主要包括非药物干预和药物干预［2］。疫情发生初期，各国广泛采取检测、追踪、隔离、防护等非药物干预措施控制新冠病毒的传播，压平感染曲线，避免医疗资源耗竭［2-4］。新冠病毒疫苗研发成功后，各国陆续启动免疫接种以构建人群免疫屏障［5-6］。近期，随着多款治疗性药物临床试验的陆续成功，以新冠肺炎治疗药物作为干预措施变得更加重要［7-8］。本研究中全面分析了全球及我国新冠肺炎治疗药物的研发进展，旨在为我国研究机构和企业参与新冠肺炎治疗药物开发，以及我国科技管理部门和药品监管部门对新冠肺炎药物的管理提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 数据来源和检索策略

在Cortellis数据库中检索全球及我国新冠肺炎治疗药物的相关记录，检索限定适应证为“Coronavirus disease 19 infection”的记录，且包含“COVID-19”“COVID19”等多种表述方式。检索日期为2021年12月10日。采用上述检索策略可检索出治疗性药物和疫苗，本研究中仅关注治疗性药物，重点关注已上市或进入临床后期的治疗药物。

1.2 数据分析

采集筛选出的新冠肺炎治疗药物的药品名、靶点属性、药品分类/作用对象、给药途径、原研机构、参研机构、既往适应证、新冠肺炎适应证开发阶段和开发地点等信息，形成数据集。基于全球数据分析全球新冠肺炎治疗药物研发阶段分布，识别主要原研机构，分析在研药物的主要技术路线、适应证和给药途径，给出在主流市场上市的新冠肺炎治疗药物的详细信息。基于中国数据分析我国新冠肺炎治疗药物的研发阶段分布，给出上市药物及处于Ⅱ期和Ⅲ期临床试验在研药物的技术路线、适应证和开发机构等信息。对于部分重点关注药物，通过检索文献数据库获取其疗效数据。

2 结果

2.1 全球研发概况

药物研发阶段：共检索得到871个新冠肺炎治疗药物，其中24个已在至少1个国家/地区上市使用（包括通过正式批准、紧急使用授权、特例审批、应急审批、纳入临床指南推荐等多种途径上市使用），另有114个处于Ⅲ期临床试验阶段。24个已上市使用的药物中，13个在美国、欧盟、日本、英国或中国上市使用（见表1），另外11个在其他地区上市使用（印度4个，Virafin、ZyCoV-D、2-脱氧-D-葡萄糖、伊利组单抗；巴拉圭1个，普克鲁胺；波兰1个，地塞米松磷酸钠；以色列、巴林和新西兰1个，一氧化氮鼻喷剂；阿根廷1个，INM-005；俄罗斯1个，乐维利单抗；瑞典1个，地塞米松口溶膜剂；格鲁吉亚1个，阿肽地尔）。114个处于Ⅲ期临床试验的药物中，试验地点在美国、欧洲和日本的分别有62个、17个和8个。同时在美国和欧洲开展Ⅲ期临床试验的药物有12个，详见表2。

表1 已在美国、欧盟、日本、英国、中国上市的新冠肺炎治疗药物Tab.1 Anti-COVID-19 drugs launched in the United States，the European Union，Japan，the United Kingdom and China

表2 同时在美国和欧洲开展Ⅲ期临床试验的新冠肺炎治疗药物Tab.2 Anti-COVID-19 drugs in phaseⅢclinical trials in the United States and Europe at the same time

原研机构分布：全球共29家机构的原研新冠肺炎治疗药物数多于3个（不限研发阶段），其中美国Sorrento Therapeutics公司、辉瑞制药有限公司、NeuroActiva公司及英国阿斯利康公司原研数多于5个。29家原研机构大多分布在美国，中国有2家；22家机构为公司，另外7家为高校或研究所。详见图1。

续表1 已在美国、欧盟、日本、英国、中国上市的新冠肺炎治疗药物Continued Tab.1 Anti-COVID-19 drugs launched in the United States，the European Union，Japan，the United Kingdom and China

技术路线：新冠肺炎治疗药物主要包括中和抗体、小分子药物和免疫调节剂3类，前2类均靶向病毒，第3类靶向宿主。中和抗体主要是通过作用于刺突蛋白抑制病毒入侵，索托维单抗、卡西瑞单抗+伊德单抗（鸡尾酒疗法）、Evusheld、巴马尼单抗+依替维单抗（鸡尾酒疗法）、瑞丹维单抗、安巴韦单抗+罗米司韦单抗（BRII-196+BRII-198，联合疗法）均属此类。小分子药物主要靶向病毒复制酶和蛋白酶，瑞德西韦、莫努匹韦和法匹拉韦均属此类。免疫调节剂以酪氨酸激酶抑制剂（Jak1）和白细胞介素6（IL-6）受体拮抗剂为代表，巴瑞替尼和托珠单抗均属此类。详见表1。

适应证、给药途径和治疗效果：新冠肺炎治疗策略主要包括预防感染、减少轻中症患者住院风险和住院患者死亡风险，部分药物的疗效数据已公开披露。靶向病毒的中和抗体均通过静脉滴注给药，Evusheld是目前唯一获批用于预防新冠病毒感染的药物，其余中和抗体主要用于轻中症患者，临床数据显示此类药物可显著降低住院风险。靶向病毒的小分子抗病毒药物中，通过静脉滴注给药的瑞德西韦用于住院患者可明显缩短恢复时间，通过口服给药的莫努匹韦是全球首个靶向病毒的口服治疗药物，可使轻中症患者住院或死亡风险降低约50%［10］，另一个口服治疗药物奈玛特韦+利托那韦（商品名Paxlovid）可使轻中症患者的住院或死亡风险降低89%。靶向宿主的免疫调节剂主要用于住院患者，临床试验显示该类药物可显著降低患者的死亡率［18］。详见表1。

2.2 我国研发概况

我国在小分子药物、中和抗体和免疫调节剂3条技术路线上均进行了布局。目前已有多个药物进入临床试验阶段，其中进入Ⅱ期临床试验后的药物有15个，4个在至少1个国家上市，7个处于Ⅲ期临床试验阶段，另外4个处于Ⅱ期临床试验阶段。详见表3。

上市药物概况：国家药品监督管理局于2021年12月8日批准安巴韦单抗+罗米司韦单抗联合用药。其为中和抗体注射剂，由清华大学、深圳市第三人民医院和腾盛博药生物科技有限公司共同研发，可用于轻型和普通型新冠肺炎的治疗。临床试验结果显示，该组合疗法可使患者住院或死亡的相对风险降低78%［15］。此外，以岭药业的老药连花清瘟已在我国获批拓展新冠肺炎适应证，用于轻型、普通型新冠肺炎引起的发热、咳嗽和乏力等症状。上海君实生物医药科技股份有限公司研发的中和抗体依替维单抗在美国获批用于轻中症患者的联合治疗，苏州开拓药业股份有限公司研发的雄激素受体拮抗剂普克鲁胺在巴拉圭获紧急使用授权用于住院患者治疗。详见表3。

表3 我国机构原研且进入Ⅱ期临床试验阶段后的新冠肺炎治疗药物Tab.3 Anti-COVID-19 drugs originally developed by Chinese institutions and have been in the phaseⅡclinical trials

在研药物概况：我国机构研发的处于Ⅲ期临床试验阶段的药物包括中和抗体、小分子药物和免疫调节剂各2个，处于Ⅱ期临床试验阶段的药物包括3个中和抗体和1个小分子药物。高校、科研院所和企业共同推进相关药物研发。进度较快的高校和科研院所包括空军军医大学、郑州大学、中国医学科学院医药生物技术所等，进度较快的企业包括神州细胞工程有限公司、真实生物科技有限公司、沈阳同联集团有限公司等。

3 讨论

新冠肺炎治疗药物的临床价值在于提高正向结局（如康复、住院天数缩短）发生率或加快正向结局出现时间，或减少负向结局（如重症或死亡减少、疾病进展时间延长等）［19-20］发生率或推迟负向结局出现时间。对于新冠肺炎高风险人群和密切接触者，预防性给药可阻断病毒进入细胞或复制，避免感染。对于轻中症非住院患者，通过抗病毒治疗可降低病毒载量，缩短疾病进程，降低重症和住院风险。对于中重度住院患者，在标准支持治疗基础上加用抗病毒和免疫调节剂治疗可降低死亡风险［20］。

中和抗体的作用机制在于阻止病毒进入细胞，多用于轻中症的治疗，防止进展为重症［21-23］。轻中症患者人群体量大，市场需求突出，目前已有6种中和抗体药物在美国、欧盟、日本或中国上市。然而，由于中和抗体需经静脉滴注给药，故患者用药高度依赖医疗场所和医护人员，便利性较低。此外，新冠病毒刺突糖蛋白是中和抗体的主要靶点，其发生突变可能导致耐药问题出现［24］。

小分子药物的作用机制在于阻断病毒在细胞内的复制，其成本较低、稳定性较高，并且因可口服给药而大大提高了给药便利性［25］。小分子药物可用于轻中症患者人群，目前研发进展较快的包括2021年11月在英国上市的莫努匹韦（默沙东公司）［26］和目前已向FDA递交紧急使用授权申请的Paxlovid（辉瑞公司），后者虽未上市，但临床试验结果显示其可降低89%的重症风险，被寄予厚望［18］。此外，小分子药物还可用于住院患者，最早获批的瑞德西韦即是通过静脉滴注给药用于住院患者治疗［27］。

免疫调节剂的作用对象是宿主，其作用机制在于调节患者免疫系统，因此可以基于已有的免疫系统疾病治疗药物进行适应证拓展。目前已上市使用的巴瑞替尼和托珠单抗均属老药新用［28］。此类药物的目标人群是重症患者，该人群在整个感染人群中占比较低，因此从整个社会角度推测，免疫调节剂的潜在获益较低。从巴瑞替尼的临床试验结果来看，该药用于重症住院患者可显著降低死亡风险，但仍有较大比例患者的死亡结局无法避免，且该药并不能明显加速症状改善，针对众多患者的临床价值较为有限［29］。

我国新冠肺炎治疗药物研发进展相对全球多数国家较快。如我国多年前上市的老药连花清瘟，在2020年获批拓展新冠肺炎适应证，用于轻型、普通型新型冠状病毒性肺炎引起的发热、咳嗽和乏力等症状。我国自主研发的中和抗体——安巴韦单抗+罗米司韦单抗，由清华大学、深圳市第三人民医院和腾盛博药生物科技有限公司合作研发，于2021年12月获得应急批准，主要用于重症发生风险高的轻型和普通型患者，通过静脉滴注给药［30］。此外，我国研发的其他新冠肺炎治疗药物尚未获批，缺乏疗效明确的口服药上市。我国苏州开拓药业股份有限公司研发的老药普克鲁胺已在巴拉圭获得授权，上海君实生物医药科技股份有限公司研发的依替维单抗已在美国获得授权，另有多个药物处于Ⅲ期临床试验。建议相关企业和管理部门协作推进相关药物研发和上市进程，早日为我国新冠肺炎患者提供更多选择。