基于VOSviewer和CiteSpace的白芍总苷研究热点可视化分析

张正媚，高宏杰，王梅杰，程亚清，曲海顺，张献之，廖春满，李靖

1.北京中医药大学东直门医院，北京 100700；

2.中国中医科学院中医药信息研究所，北京 100700；

3.北京中医药大学东方医院，北京 100078；4.广西壮族自治区人民医院，广西 南宁 530021

芍药最早记载于《神农本草经》，赤、白芍之分首见于梁代陶弘景所著《本草经集注》，书中指出“白者质优……赤者小利”。《雷公炮制药性解》较早对赤、白芍的功效作出区分，载白芍“味酸苦，性微寒有小毒，入肝经。主怒气伤肝，胸腹中积聚，腰脐间瘀血，腹痛下痢，目疾崩漏，调经安胎”。2020年版《中华人民共和国药典》（一部）载：白芍为毛茛科植物芍药（栽培种）Pall.的根，具有养血调经、敛阴止汗、柔肝止痛、平抑肝阳等功效。白芍总苷自白芍干燥根中提取，由芍药苷、羟基芍药苷、芍药花苷、芍药内酯苷、苯甲酰芍药苷5种单体组成，具有抗炎、调节免疫等作用，在治疗自身免疫性疾病、炎症性疾病方面有重要作用。

白芍总苷自被提取并应用至今，相关研究成果颇丰。本研究采用可视化软件VOSviewer和CiteSpace对白芍总苷相关中文文献进行分析，梳理并总结其研究现状和研究热点，以期为该领域进一步深入研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源与检索策略

计算机检索中国知识资源总库（CNKI）、中文科技期刊数据库（维普网）、中国学术期刊数据库（万方数据），以主题＝（“白芍总苷”OR“白芍总甙”OR“帕夫林”）进行检索，选取期刊论文及学位论文；时间范围为建库至2021年7月31日，检索日期为2021年8月1日，排除会议论文、新闻报纸类型的文献，排除重复发表的论文，将文献以NoteExpress格式导出。

1.2 数据录入

由2名研究者独立利用NoteExpress3.4.0.8878软件对文献去重并阅读文献摘要，排除不相关研究，提取文献标题、作者、来源期刊、发表年份、关键词等信息，若2人意见不同，与第3名研究者共同讨论决定。将纳入文献以Refworks形式导出。合并并规范相同意义的关键词，如将“白芍总苷胶囊”“白芍总甙”“帕夫林”规范为“白芍总苷”。

1.3 数据分析

分析高频关键词可在一定程度上了解该学科研究热点分布情况，有助于预测研究前沿。采用VOSviewer1.6.17软件对频次≥5次的关键词进行共现分析，构建可视化网络。采用CiteSpace5.8.R1软件对关键词进行聚类分析及突现分析。参数设置：Time Slicing（时间分区）为1988－2021年；Years Per Slice（时间切片）为1；Node Types（节点类型）为Keyword；Minimum Duration（最短持续时间）为1。

2 结果

2.1 发文量分布

经筛选，最终纳入文献1 465篇，其中期刊文献1 289篇，学位论文176篇，见图1。白芍总苷研究文献数量在近30年总体呈波动上升趋势，可分为3阶段。①研究初始阶段：1988－2003年发文量较小，年发文量均小于20篇；②快速发展阶段：2003－2012年发文量快速增加；③平稳波动阶段：2013－2020年发文较多且较稳定，其中2015年发文最多（118篇）。

图1 1 465篇白芍总苷研究文献发文时间分布

2.2 来源期刊

1 289篇期刊文献来源于435种期刊，其中发文量≤3篇的期刊有327种（501篇，38.87%）。发文量≥10篇的期刊有17种（287篇，22.27%）。发文量前11位的期刊情况见表1。

表1 1 289篇白芍总苷研究文献来源期刊（前11位）

2.3 作者合作情况

1 465篇文献中，发文作者共3 200位。根据普赖斯定律，确定N＝0.749×■41＝4.79≈5。计算得出发文量≥5篇的核心作者有65名，共发文522篇，约占总发文量的35%。发文量前5位的作者有徐叔云（41篇）、魏伟（34篇）、陈敏珠（32篇）、吴永贵（16篇）、王斌（15篇）。

构建核心作者网络并绘制密度视图，见图2。65名作者共形成20个聚类，各聚类中作者数量为1～8人。图2以中上部聚类颜色较深，提示这些聚类中作者联系较为紧密；网络边缘颜色最淡，有6个聚类的作者数量仅1人，提示团队合作较少；聚类之间仅作者徐叔云、魏伟所在的2个聚类存在联系。

图2 1 465篇白芍总苷研究文献核心作者密度视图（发文量≥5篇）

2.4 关键词

对2 049个关键词进行分析并构建共现网络，见图3。该网络包括163个节点、1 092条边，共形成13个簇，总连接强度为4 148。

图3 1 465篇白芍总苷研究文献关键词共现网络（频次≥5）

参照聚类结果，对主要聚类中的关键词进行总结，各研究主题见表2。纳入文献可归纳为以下几个研究主题：白芍总苷治疗风湿免疫性疾病的临床研究及作用机制、白芍总苷治疗皮肤黏膜疾病的临床研究及作用机制、白芍总苷对糖尿病肾病的作用机制、白芍总苷的药理作用、白芍有效成分提取及质量控制。

表2 1 465篇白芍总苷研究文献关键词聚类及主题（频次≥5）

在关键词共现分析基础上，根据关键词出现的时间（所在文献发表年份的平均值）构建关键词时间叠加网络，见图4。分析可知，系统性红斑狼疮、银屑病、湿疹、有效性、中西医结合治疗、缺血性脑损伤、细胞凋亡、氧化应激、信号通路、炎症因子等为2016年以来的研究前沿热点。

图4 1 465篇白芍总苷研究文献关键词时间网络（频次≥5）

关键词突现分析能够探测出相应时间节点里频数变化率高的关键词，确定该学科研究领域的前沿内容。在剔除关键词“白芍总苷”后，共发现23个突现词（见图5）。结合相关文献可知，1989－2010年的研究热点以白芍总苷的免疫调节等药理作用机制研究为主；2004年开始，研究热点集中在白芍总苷与其他药物的联合治疗，如与抗炎药物柳氮磺吡啶及免疫抑制剂甲氨蝶呤、来氟米特等联合应用；2009－2021年文献研究热点为白芍总苷治疗皮肤科疾病、风湿免疫性疾病的有效性、安全性及作用机制；另外，2020年开始出现白芍总苷对缺血性脑损伤的保护机制这一研究热点。

图5 1 465篇白芍总苷研究文献突现关键词

3 讨论

本领域研究呈以下特点：①研究类型由最初的机制研究、有效成分提取为主扩大到临床研究、实验研究、循证评价并重的多层次、多角度研究；②研究涉及疾病领域广泛；③临床研究以小样本、单中心随机对照临床试验为主，而真实世界研究、队列研究较少。

3.1 作者合作情况及来源期刊

致力于白芍总苷相关研究的学者日益增多，形成了以徐叔云、魏伟、吴永贵、郑琳颖等为团队带头人的多个研究团队，以上团队分别来自安徽医科大学、安徽医科大学第一附属医院及广州市中医院，研究方向集中于白芍总苷的药理机制。结合作者发文量及密度视图可知，与他人合作紧密的作者发文量更多，可见团队合作存在明显优势。图2提示，团队内部合作及跨团队合作交流仍有极大发展空间。白芍总苷相关文献前11位来源期刊中包括3种皮肤病专科期刊、1种风湿病学专科期刊、2种药理学期刊，在一定程度上反映白芍总苷的药理作用机制及白芍总苷在皮肤科疾病、风湿免疫性疾病方面有广泛的研究与应用前景。

3.2 研究热点主题

3.2.1 白芍总苷治疗风湿免疫性疾病的临床应用价值

图3中聚类#3、#5以“类风湿关节炎”“干燥综合征”“中西医结合疗法”“甲氨蝶呤”“柳氮磺吡啶”“硫酸羟氯喹”节点最为突出，提示白芍总苷与甲氨蝶呤、来氟米特等抗风湿药联合治疗风湿免疫性疾病是目前研究热点。实验研究表明，白芍总苷可减轻类风湿关节炎模型小鼠的炎症反应；改善干燥综合征小鼠颌下腺病理损害，调节免疫；降低强直性脊柱炎模型干细胞的成骨分化能力。Meta分析结果显示，与白芍总苷联合治疗的效果明显优于单用抗炎或免疫抑制剂，疗效评价指标为患者的症状积分以及血清细胞因子（如白细胞介素、干扰素-γ、肿瘤坏死因子）水平；联合治疗还可减少不良事件的发生，具有增效减毒的作用。针对系统性红斑狼疮，早期Meta分析结果显示，白芍总苷辅助治疗可有效降低患者的血沉、C反应蛋白、抗核抗体等指标，但基于高质量临床研究的系统评价仍需完善。

3.2.2 白芍总苷在皮肤黏膜疾病的应用价值

图3中聚类#2、#4、#9以“安全性”“银屑病”“寻常型银屑病”“慢性湿疹”“口腔扁平苔藓”及其周围“曲安奈德”“左西替利嗪”“炎性因子”“肿瘤坏死因子-α”等节点较突出，提示白芍总苷在皮肤黏膜疾病的临床应用为目前研究热点。近年来，循证医学在中医学领域快速发展，白芍总苷治疗皮肤黏膜疾病有效性和安全性的系统评价逐渐增多，为白芍总苷的临床应用提供了可靠证据。皮肤黏膜疾病的反复发作是治疗的难点，有临床研究表明，白芍总苷的长疗程应用可缩短治疗时间，减少疾病的复发。目前，白芍总苷辅助治疗银屑病、口腔扁平苔藓、慢性荨麻疹的有效性和安全性均有较可靠的临床依据。但白芍总苷在该领域的实验研究较少，有网络药理学研究分析了白芍总苷治疗口腔扁平苔藓的作用靶点，为今后的实验研究提供了理论依据和参考。

3.2.3 白芍总苷对糖尿病肾病大鼠肾脏的保护机制

图3中“大鼠”“糖尿病肾病”节点与周围“巨噬细胞”“糖尿病”“氧化应激”“信号通路”“血液流变学”等节点较突出，提示白芍总苷对糖尿病肾病大鼠肾脏的保护机制为研究热点。近年随着糖尿病发病率升高，糖尿病肾病的发病率也逐年升高，该病起病隐匿，极易进展为终末期肾脏病，西医以支持治疗为主，疾病后期需肾脏替代治疗，极大降低了患者的生活质量。研究发现，白芍总苷可抑制糖尿病大鼠肾组织Toll样受体（Toll-like receptors，TLR）信号通路，从而减轻糖尿病大鼠早期肾脏损害；可下调糖尿病肾病大鼠肾组织单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、转化生长因子-β1（TGF-β1）与结缔组织生长因子（CTGF）表达水平，抑制Wnt/β-catenin信号通路活化，改善肾组织炎症，减轻足细胞损伤；可通过提高硫氧还蛋白表达、抑制Trx相互作用蛋白表达来减少活性氧生成，从而保护肾脏。临床研究发现，白芍总苷可降低糖尿病肾病患者血清TNF-α、MCP-1、TGF-β1、CTGF、NF-κB水平，抑制炎症反应，减少尿蛋白，延缓疾病进展。但白芍总苷治疗糖尿病肾病的临床证据较少，今后可进一步开展相关研究以评价其临床疗效。

3.3 研究前沿主题

图4中“氧化应激”“信号通路”“缺血性脑损伤”“慢性湿疹”“复发性口腔溃疡”“炎症因子”等节点颜色最明亮，结合图5可知，白芍总苷的研究前沿集中在抗炎、抗氧化应激、调控信号通路、免疫调节等药理作用以及临床应用证据方面。实验研究发现，白芍总苷可通过抑制氧化应激、炎症反应及调控相关蛋白（如脑组织闭合蛋白、闭锁连接蛋白-1）表达的作用，对缺血性脑损伤大鼠血脑屏障起到一定保护作用；白芍总苷中的主要成分芍药苷可抑制NLRP3炎症体信号通路分子的表达、减轻炎症反应，对脑缺血再灌注损伤大鼠起到神经保护作用，亦可显著降低过氧化氢诱导的人神经母细胞瘤细胞损伤，其机制可能与调控PINK1-Parkin介导的线粒体自噬途径相关，有望在阿尔茨海默病的治疗中发挥作用。另外，白芍总苷可通过抑制大鼠高迁移率族蛋白1、晚期糖基化终产物受体信号通路的转导，起到改善非酒精性脂肪性肝病大鼠糖脂代谢异常、拮抗胰岛素抵抗、改善肝功能的作用。针对白芍总苷的前沿临床研究集中于联合用药、疗效分析及安全性评估等。大量临床资料显示，白芍总苷通过抗炎、调节免疫等作用，被广泛应用于风湿免疫性疾病及皮肤黏膜疾病的辅助治疗，具有增效减毒的作用，极大发挥了中西医协同治疗的优势，临床证据较为充分。白芍总苷通过发挥调节免疫等作用，或有应用于肾小球肾炎、自身免疫性肝病等自身免疫性疾病的价值。

4 结语

本研究采用VOSviewer1.6.17和CiteSpace5.8.R1软件，较直观展示了白芍总苷研究现状、热点和前沿，根据研究结果，笔者提出以下建议：第一，加强各研究团队间的交流合作，优势互补，开展大样本、多中心、高质量的研究；第二，对临床试验的研究对象进行长期随访，以评价白芍总苷的长期疗效和安全性；第三，完善基于高质量白芍总苷临床研究的系统评价。此外，白芍总苷通过抗炎、抗氧化应激、免疫调节作用，有望在更多炎症性疾病（如溃疡性结肠炎）、自身免疫性疾病（如膜性肾病、IgA肾病等）、神经内科疾病（如缺血性脑损伤）的治疗中发挥积极作用。本研究尚存在不足之处，因检索到的英文文献较少，未对白芍总苷英文文献进行可视化分析，研究结果不够全面。今后需更完善的研究方案，力求更全面地探析白芍总苷的研究热点与进展。