复方磺胺甲唑致人类免疫缺陷病毒感染者再生障碍性贫血1例

李奇穗， 张 维， 孙艳雨， 黄 薇， 邓长刚， 袁 婧

1 病史资料

患者男，25岁，人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者，男男性接触者（MSM），因“乏力气促半年，加重半个月”于2018年12月13日入院。入院前8个月在当地医院确诊HIV抗体阳性，予拉米夫定/富马酸替诺福韦/依非韦伦抗HIV治疗，因CD4 T淋巴细胞计数极低（5/μL），于2018年5月20日开始予复方磺胺甲唑0.96 g 每天1次预防机会性感染。近半年感乏力、气促，且进行性加重，无发热、咳嗽，无胸闷、胸痛，无呕血、便血等表现。入院查体：消瘦，身高170 cm，体重45 kg，面色苍白；面部及胸腹部散在红白色粟粒样大丘疹，呈脐凹样改变。双肺未闻及干湿性啰音。心率102次/min，律齐。双下肢无水肿。辅助检查：血常规提示血红蛋白进行性下降，入院时血红蛋白已降至28 g/L。见表1。2019年1月18日停用复方磺胺甲唑后血红蛋白逐渐升至正常。见表2。

表1 患者服用复方磺胺甲唑后血常规变化Table 1 Hematological tests over time after taking compound sulfamethoxazole

表1 患者服用复方磺胺甲唑后血常规变化Table 1 Hematological tests over time after taking compound sulfamethoxazole

Neutrophils/(×109/L)Date WBC/(×109/L)RBC/(×1012/L)Hemoglobin/(g/L)Platelet/(×109/L)2018-05-20 7.01 4.77 5.08 149 234 2018-08-13 6.44 4.35 3.35 94 161 2018-10-18 1.44 0.81 2.05 73 71 2018-11-02 0.92 0.39 1.37 48 30 2018-12-14 1.33 0.75 0.84 28 103

入院前2个月患者因“肺部真菌感染”在当地医院住院，于2018年10月22日开始给予“两性霉素B脂质体”抗真菌治疗，因贫血、血小板下降明显，使用10 d后停用，停用后复查血常规仍提示三系下降。反复查球蛋白抗体阴性；微小病毒B19阴性。CD4 T淋巴细胞计数：7/μL，CD4/CD8：0.03；HIV-1 RNA： 3.06×104拷贝/mL。 患者抗HIV治疗半年余，复查HIV-RNA仍高，进一步行HIV耐药检测提示对拉米夫定、富马酸替诺福韦、阿巴卡韦、依非韦伦、奈维拉平耐药，对齐多夫定、洛匹那韦利托那韦敏感。考虑HIV耐药，因贫血，无法使用齐多夫定，故更换抗HIV治疗方案为多替拉韦+洛匹那韦利托那韦；1个月后（2018-12-14）复查HIV-RNA＜40 拷贝/mL，CD4 T淋巴细胞计数升至14/μL，HIV控制可，但CD4 T淋巴细胞计数仍低于200/μL，故继续给予复方磺胺甲唑预防机会性感染。患者血常规提示血红蛋白和白细胞仍无改善。

此次入院后予输注悬浮红细胞，同时进一步行骨髓穿刺，结果显示：骨髓增生减低，粒系增生减低，红系增生减低，血小板少，结合临床考虑再生障碍性贫血。请血液科会诊后考虑复方磺胺甲唑诱导致再生障碍性贫血，遂于2019年1月18日停用复方磺胺甲唑，后血红蛋白逐渐回升。停用2个月后复查血红蛋白升至115 g/L，CD4 T淋巴细胞计数：57/μL，CD4/CD8：0.08。该患者体重增至55 kg，血常规正常，无临床症状，无出血；对抗反转录病毒治疗无不良反应。出院后随访2年再生障碍性贫血未见复发。见表2。因此，此HIV阳性患者再生障碍性贫血在停用复方磺胺甲唑后好转。

表2 停用复方磺胺甲唑后血常规随访Table 2 Hematological tests over time after discontinuation of compound sulfamethoxazole

表2 停用复方磺胺甲唑后血常规随访Table 2 Hematological tests over time after discontinuation of compound sulfamethoxazole

Platelet/(×109/L)2019-02-13 3.13 1.6 85 184 2019-03-12 4.26 2.4 115 219 2019-06-13 6.74 3.9 137 279 2019-12-06 5.79 3.3 140 246 2020-06-05 4.61 2.1 147 263 2020-11-30 5.76 3.3 169 249 Date WBC/(×109/L)Neutrophils/(×109/L)Hemoglobin/(g/L)

2 讨论

药物诱导的再生障碍性贫血是药物治疗过程中比较少见但易危及生命的严重并发症。再生障碍性贫血的发病机制主要包括免疫机制异常、造血微环境缺陷、造血干/祖细胞数量和（或）功能缺陷以及基因水平异常[1]。研究显示在欧洲和北美再生障碍性贫血的年发病率约为0.2/10万，东亚地区为其2～3倍[2]，国内报道的年发病率更高，约0.73/10万[3]。而由药物所致的再生障碍性贫血发病率更低。其中最常见的致病药物包括氯霉素类、磺胺类抗菌药物、抗肿瘤化疗药物以及苯等[4]。大量研究报道显示停用相关药物及对症支持治疗可有效中止其自然进程，促进其恢复[5-6]。对于临床中遇到的病因不明确、近期或长期使用药物的新发贫血患者，药物所致的贫血应作为鉴别诊断。

本文分析了该患者再生障碍性贫血的原因，考虑到有暴露于某些药物、病毒和毒素的环境中也会引发特发性再生障碍性贫血，患者接受了抗HIV药物及两性霉素B脂质体治疗，两性霉素B脂质体会导致全血细胞减少，虽有文献报道停用两性霉素B 2周后，药物对促红细胞生成素的抑制作用就开始减弱了[7]，但该患者停用该药物2个月余后仍然出现血红蛋白持续下降，故其持续出现血红蛋白降低暂不考虑两性霉素B脂质体的药物不良反应所致。而在使用的抗HIV药物中亦未包含如齐多夫定等骨髓抑制的药物，故抗病毒药物可排除。

本病例或存在其他发生再生障碍性贫血的原因。鉴于HIV感染也可致贫血[8]。其发生原因可能有细胞因子的产生增加，尤其在此疾病晚期患者中可能阻碍骨髓红细胞的产生，促红细胞生成素生成减少，一些病毒感染如细小病毒B19，部分HIV患者常用的药物如更昔洛韦、复方磺胺甲唑以及恶性肿瘤引起的骨髓异常增生如淋巴瘤[9]等都可导致贫血。同时，引起HIV相关性贫血一些不常见的机制有红细胞的自身免疫性损害[10]、维生素B12缺乏[11]以及骨髓前体细胞的直接感 染[12]。该患者骨髓中未找到任何寄生虫或肉芽肿，因此感染引起的贫血可能性不大；骨髓培养中也未发现异常细胞，恶性肿瘤可能性较小。对于HIV直接抑制骨髓细胞导致贫血[8]，可因抗HIV治疗后会减少HIV对骨髓的侵袭从而改善病情[8]。目前该患者抗HIV治疗已8个月余，且经调整抗病毒治疗方案后复查HIV-RNA病毒低于检测下限，但其血常规无改善，且进行性加重，故暂不考虑HIV所致的贫血。回顾其家族史也无血细胞减少的病史，因此遗传缺陷暂时也不考虑。

该患者CD4 T淋巴细胞计数较低（＜200/μL）， 需长期接受复方磺胺甲唑预防机会性感染[13-14]。艾滋病患者服用复方磺胺甲唑较常见，而由该药物所引起的再生障碍性贫血很罕见，且有关报道极少，偶有溶血性贫血的相关报道[15]。但是，磺胺类药物累积所致的不良反应应当受到关注。复方磺胺甲唑的药物不良事件一般是可预测的，常见的有过敏性皮疹、肝肾功能不全及消化道症状等，最严重的不良反应是非累积性的、可逆的骨髓抑制，尤其是血小板减少症；与血液系统相关的其他不良反应还包括白细胞减少、过敏性紫癜（IgA血管炎）和再生障碍性贫血、溶血性贫血等，虽然这些不良反应占该药相关不良反应不到0.5%[16]，但一旦发生可导致患者感染加重甚至增加其死亡率。复方磺胺甲唑的血液学并发症通常在大剂量长时间给药后出现，但有时小剂量的短暂间歇给药也可发生不良反应。在艾滋病患者中，长期暴露于多种药物中，其中复方磺胺甲唑作为常规的预防用药，与重度贫血之间的关系通常被低估，因为临床考虑其相关性小，患者症状和体征常考虑为HIV感染相关因素或血液系统肿瘤所致。