经多线内分泌治疗后肝脏转移并快速进展的前列腺癌病例讨论

蒋 凡，贺大林，陈兴发，李 磊，王 蓉，梁 华，段小艺，姚 煜，刘 锐，田 英，吴开杰

（西安交通大学第一附属医院：1 泌尿外科，2 医学影像科，3 病理科，4 肿瘤内科，5 肿瘤放疗科，6 癌症中心，西安710061）

1 参加人员

讨论嘉宾：

泌尿外科 贺大林、陈兴发、李磊、吴开杰、蒋凡 医师

医学影像科 王蓉、段小艺 医师

病理科 梁华 医师

肿瘤内科 姚煜 医师

肿瘤放疗科 刘锐 医师

病例汇报人：

泌尿外科 蒋凡 医师

记录人：

癌症中心 田英 医师

2 病例介绍

患 者 男 性，66 岁，2016 年2 月 因“排 尿 困 难2 周”于当地医院查总前列腺癌特异性抗原（total Prostatic sepcific antigen，tPSA）30.04 ng/mL，核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）示：前列腺中央叶新生物，呈菜花状突入膀胱内，病变大小约4.6 cm×3.4 cm×3.6cm，前列腺外周带新生物侵犯左侧精囊可能，双侧髂外淋巴结转移。后行经尿道膀胱镜检术，取前列腺尿道部组织活检，病理提示：黏膜内可见癌浸润，前列腺腺癌（Gleason: 4+4=8 分）；骨扫描示：髋关节内右侧髋臼处转移瘤可能性大，综合以上检查，临床诊断为前列腺癌（T3bN1M1）。遂行比卡鲁胺联合戈舍瑞林内分泌治疗，tPSA 逐渐下降至0.07 ng/mL。2016 年10 月起，tPSA 逐渐升高，最高达9.58 ng/mL，因考虑局部进展，于外院行外放射治疗（盆腔引流区50/25f，前列腺74/37f，精囊腺74/37f，髋臼66/33f），术后继续内分泌治疗，tPSA 逐渐下降至0.03 ng/mL。2018 年2 月起，tPSA 再次逐渐升高，4 月升至2.01 ng/mL，考虑患者进展为去势抵抗性前列腺癌（castration resistant prostate cancer，CRPC），遂改行阿比特龙治疗，后tPSA 逐渐降至＜0.003 ng/mL。2019 年12 月tPSA 再次升高至2.01 ng/mL，前列腺特异性膜抗原（prostate specific membrane antigen，PSMA）正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）检查提示：前列腺及全身各部位未见异常PSMA 表达增高灶。遂继续服用阿比特龙，期间tPSA 逐渐升高至11.85 ng/mL（PSA 变化见图1）。2020 年9 月腹部超声提示肝部转移瘤。于我院再次行PSAM-PET/CT 检查提示：前列腺及全身其余部位未见异常PSMA 表达增高灶，较前次检查，肝内新见多个稍低密度影，未见PSMA 表达增高，考虑转移瘤。进一步行增强CT 提示：肝内多发低密度灶，考虑转移瘤。患者为进一步治疗，来我院泌尿系肿瘤MDT 常规门诊就诊。

图1 多线内分泌治疗后肝脏转移并快速进展的前列腺癌病例治疗全程PSA 变化曲线

3 病例讨论

3. 1 讨论问题一目前影像学提示前列腺癌肝部转移瘤，如何进一步确定转移灶性质？前列腺癌肝转移影像学，如增强CT 或PSMA PET/CT 有哪些特征？有无必要再次穿刺？是否考虑转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic CRPC, mCRPC）治疗后神经内分泌分化？

泌尿外科贺大林：回顾总结该患者临床诊治过程，患者系晚期前列腺腺癌，同时有骨转移及淋巴转移，分期为T3bN1M1，治疗上已行最大限度雄激素阻断治疗+外放疗。进展到mCRPC 后行阿比特龙治疗。两个阶段治疗反应均良好，PSA 下降明显。在一项对432 例转移性前列腺癌患者的研究中发现，放疗可以延缓PSA 进展的时间（15 月vs. 12 月，P=0.02）[1]。而mCRPC 患者行多西他赛化疗亦可提高无复发生存率[2]，但该患者及家属拒绝化疗，选择阿比特龙治疗。该患者雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy,ADT）有效维持2 年余，mCRPC 后使用阿比特龙维持10 月余。目前B 超及增强CT 提示肝转移瘤，但PSMA-PET/CT 未见明确PSMA 表达增高灶，目前诊治重点在于明确是否有肝转移及肝转移灶的来源。

影像科王蓉：该患者增强CT 显示肝脏形态、大小无明显异常，肝内可见散在大小不等斑片状及小圆形稍低密度影，边缘模糊，增强扫描肝内低密度灶呈边缘性渐进性中度强化，其内强化不均匀，可见斑片状低强化区，边缘模糊（图2），结合该病史，影像学可诊断为转移瘤。

图2 该患者增强CT 及PSMAPET/CT 表现

核医学科段小艺：患者2020 年9 月的PSMAPET/CT 与2019 年12 月的相比较，肝内新见多个稍低密度影，增强CT 考虑转移瘤，但未见PSMA 表达增高，我们需要判断新出现的病灶是原发于肝脏还是由前列腺癌转移而来。患者目前处于mCRPC 阶段，继发于前列腺癌的转移瘤可在PSMA-PET/CT 下呈现阴性，有研究表明去势抵抗性神经内分泌前列腺癌（castration resistant neuroendocrine prostate cancer,CRPC-NE）的肿瘤细胞PSMA 表达减少，PSMAPET/CT 结果呈现阴性。同时，对于高级别（Gleason＞8分）且tPSA＞2.3 ng/mL 的患者，氟脱氧葡萄糖-PET/CT（fluorodeoxyglucose-PET/CT，FDG-PET/CT）亦可以很好地鉴别转移灶[3-4]。该患者满足条件，建议患者进一步行FDG-PET/CT 检测，明确全身有无其他转移灶。

泌尿外科陈兴发：有研究表明，近1/5 的mCRPC患者会进展为对雄激素受体靶向治疗抵抗会伴随着一种新的组织学亚型的出现，即CRPC-NE，该类患者的预后极差[5]。目前该患者肝脏病灶诊断并不明确，需穿刺活检确定病理，同时，也应行前列腺穿刺，通过免疫组化或基因检测确定患者是否有神经内分泌分化及基因突变，以协助后续治疗方案的制定。

病历补充：患者行前列腺及肝脏穿刺活检。前列腺穿刺示：前列腺癌，内分泌治疗后；超声造影提示：肝内多发结节，造影呈“快进快出”表现，支持肝转移瘤；肝脏穿刺活检病理示小块肝组织内低分化腺癌转移；免组染色示：syn(-)，CgA(-)，CD56(-)，PSA(部分+)，P504S(+)，Ki67(+50%)，提示前列腺癌转移。肿瘤组织基因检测提示：AR（p. T878A）突变（丰度33.5%）、AR 扩增（拷贝数4.32）、SPOP（p. F133L）突变（丰度28%）、ATR（p.H1672Y）杂合突变。

3. 2 讨论问题二如何解释患者的病理结果？该患者如何选择后续治疗？

病理科梁华：神经内分泌前列腺癌细胞通常表现出雄激素受体（androgen receptor，AR）低表达或缺失，表达典型的神经内分泌标记物，并且可能具有其他小细胞癌中常见的基因组特征，如Syn 和CgA 高表达[6]。该患者的肝穿病理改变结合免组染色结果Syn（-）、CgA（-），提示并未发生神经内分泌分化，目前依然考虑为前列腺腺泡细胞癌（Gleason：5+4=9 分；分级分组：5 组）。前列腺穿刺病理结果显示，前列腺癌治疗后改变，腺体变小，胞浆空泡状，核固缩深染，符合治疗后的前列腺癌组织病理的特点（图3）。

图3 患者前列腺及肝脏穿刺病理镜下观

泌尿外科吴开杰：鉴于病理目前无神经内分泌化的特征，同时结合基因检测结果，目前仍考虑为mCRPC，患者经过一线治疗失败，已出现肝转移，预后较差。内脏转移是影响前列腺癌患者总生存率（overall survival，OS）的重要预后因素，其中肝转移患者预后最差，中位OS 时间仅为5 个月[7]。该患者第二次穿刺标本基因检测提示AR 基因扩增，不适合继续使用阿比特龙、恩杂鲁胺等新型内分泌治疗，结合内脏转移，治疗上首选多西他赛化疗[8]。

肿瘤放疗科刘锐：对于前列腺癌寡转移灶的放疗已被证实可延缓疾病进展，提高患者生存期。但目前关于前列腺癌肝转移放疗的研究不多，主要参考结直肠癌肝转移瘤的研究，由于全肝放射耐受剂量远低于肿瘤细胞所需的致死剂量，常规放射治疗在大的或多发肝转移灶中仅能起到姑息作用。无肝硬化时的全肝平均安全照射剂量为30 Gy。虽然该剂量的放射治疗可以显著减轻由于肝转移灶侵犯而引起的疼痛或黄疸，但尚无依据表明其能延长生存期。因此，不推荐采用常规放疗技术进行肝转移治疗。而采用超分割或限制肝脏受照射的体积，针对转移灶的局部剂量可提高到60～70 Gy。可获得较高的局部控制率（12个月大于80%）。可运用的技术包括三维适形放射治疗、立体定向放射治疗和调强放射治疗。图像引导技术的运用可以使放射治疗更加精准，从而降低正常组织的不良反应。放疗前肝功能需正常，肝脏受到辐照的剂量必须在安全范围，以防止严重放射性肝损伤出现。

肿瘤内科姚煜：该患者目前处于mCRPC 阶段，阿比特龙治疗失败但未行多西他赛治疗，基因检测未提示可遗传的同源重组修复基因胚系突变及BRCA 基因突变，多西他赛为其首选治疗方案。根据两项具有里程碑意义的III 期试验TAX327 和SWOG9916 及其后续研究[9-10]，多西他赛是被第一个证明可提高mCRPC 患者生存率的药物。多西他赛和类固醇的联合治疗于2004 年获得美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批 准，并 成 为mCRPC 的标准一线治疗[11]。前列腺癌最常见的非淋巴结转移部位为骨骼、肺和肝脏，mCRPC 患者的OS时间与转移部位相关，其中，肝转移的预后最差[7]。肝脏主要由实质性肝细胞（占细胞总数的60%）和非实质性肝细胞（占总细胞的40%）组成，其独特的微环境对播散的肿瘤细胞十分有利，影响包括早期休眠、后期生长及侵袭的各个阶段，赋予前列腺癌细胞抵御死亡的能力，导致肝转移患者的预后很差，对于前列癌肝转移患者的治疗主要为姑息性治疗[12-13]。

后续治疗：2020 年10-12 月患者于我院行3 次多西他赛化疗，期间PSA 逐渐下降（图1），2020 年12 月10 日第3 次化疗时tPSA 为37.94 ng/mL，化疗副反应主要为骨髓抑制；2021 年1 月初因肝功异常，暂停化疗，行保肝等对症支持治疗。2021 年1 月21 日 复查PSA 升至352 ng/mL，于我院进一步复查普美显MRI 提示：肝内多发异常信号、结合病史及增强特点、符合肝内多发转移瘤，提示疾病迅速进展，现为进一步治疗再次来我院MDT 常规门诊就诊。

3. 3 讨论问题三患者为何会出现肝转移迅速进展并导致肝功异常，如何判断？患者的后续治疗方案？影像科王蓉：对于怀疑肝转移瘤的患者，目前可行基于普美显的增强MRI 检查。普美显为肝细胞特异性MRI 对比剂，具有高特异性（50%）、延迟时间短（10～20 min），结合动态期和肝特异期的特点，对于正常的肝细胞可以摄取普美显，图像变白，无功能者则变黑，对于提高病灶检出率具有较好效果。该患者可见肝内多发大小不等病灶，T1WI 呈低信号，T2WI呈高信号，边界欠清，病灶信号不均匀，中央可见液化坏死区呈长T1、长T2 信号，增强扫描病灶周边环形强化，中央坏死区不强化，符合转移瘤的特点（图4）。较之前影像学资料出现明显进展。

图4 患者普美显MRI 显示肝转移快速进展

肿瘤内科姚煜：该患者使用3 周期多西他赛后PSA 显著下降，提示患者对于多西他赛敏感。后因化疗副反应肝功异常，停止化疗，停药6 周后PSA 迅速升高且影像学层面出现进展，考虑与前列腺癌细胞对肝脏的侵袭作用相关[12]。在治疗的初期，多西他赛杀灭了除肝脏外的大部分肿瘤细胞，而肝脏中的前列腺癌细胞处于休眠阶段，患者后因药物性肝炎停止化疗后，肿瘤细胞迅速生长，结合之前的穿刺结果可知该患者肝脏部位的前列腺癌转移瘤并非神经内分泌分化细胞，肿瘤细胞迅速增殖的生化表现为PSA 迅速升高。多西他赛常见的不良反应有骨髓抑制、过敏反应、消化道毒性及肝脏损伤。根据《药物性肝损伤诊治指南》2015 版考虑急性药物性肝炎。但在患者的治疗中，化疗与保肝治疗是一对矛盾，既要保护患者的肝功能，但同时也要控制肿瘤进展，因此需把握好保肝治疗与化疗的时机。目前该患者需停用化疗，可试用双环醇和甘草酸制剂行保肝治疗，每3 天检测一次肝功，待肝功恢复后，立即尝试原方案化疗

泌尿外科贺大林：急性药物性肝炎是抗肿瘤药物治疗的剂量限制性毒性，也是抗肿瘤药物治疗失败的常见原因，对于出现的肝损伤，应遵照相关指南或者文献报道，按照诊疗规范进行细致的诊断和鉴别诊断。而对于经确诊的急性药物性肝炎，要进一步评价严重程度，选择合适的治疗药物及时处理肝损伤，待肝功恢复后尽快继续原方案治疗。

后续情况：患者后续采取保肝等对症支持治疗，但病情急剧恶化，于2021 年6 月因急性肝衰竭去世。

4 总 结

该病例显示肝转移的mCRPC 患者病情进展会非常迅速。对于此类患者，及早地通过影像学检查了解转移情况、通过穿刺明确病理类型，这些都是指导我们规范诊疗的重要基础。在明确诊断的前提下，尽早地应用多西他赛等化疗，同时应注重对于患者肝功的保护，患者肝功能正常与否是患者能否接受完整周期治疗并获得生存受益的前提。