哮喘患者肺泡一氧化氮与小气道功能的相关性

梁桂菊 陈碧 朱洁晨 孟子琦 朱述阳

徐州医科大学附属医院呼吸与危重症医学科（江苏 徐州 221000）

哮喘是一种常见的慢性气道炎性疾病，既往认为其病变位于中央气道，近年来病理证实亦累及小气道。肺通气正常的哮喘患者可存在小气道病变［1］，研究表明小气道功能障碍与哮喘控制不佳、气道高反应性相关［2-4］。慢性气道炎症是哮喘的病理特征，但传统的气道炎症检测方法操作繁琐且有风险，临床应用受限。测定呼出气一氧化氮（NO）浓度是无创、简便的气道炎症检测技术，在哮喘的临床诊疗中具有重要价值。中央气道NO 浓度（FeNO）与哮喘嗜酸性气道炎症及激素疗效有关，但对小气道病变缺乏敏感性。肺泡NO 浓度（CaNO）反映小气道/肺泡炎症，在哮喘患者中升高，与急性发作频次、住院频率、控制水平关联密切［5-6］，是哮喘患者T2型气道炎症缓解后气道高反应性的影响因素［7］。但CaNO 与哮喘患者小气道功能的关系尚有争议，相关研究较少，其影响因素知之甚少。

肺功能是目前临床评估呼吸功能最常用的方法，最大呼气中期流量占预计值百分比（MMEF%pred）、用力呼出75%肺活量时的瞬间呼气流量占预计值百分比（FEF75%pred）、用力呼出50%肺活量时的瞬间呼气流量占预计值百分比（FEF50%pred）反映小气道功能，在慢性肺疾病早期即可显著下降。但肺功能检测需检查者高度配合，且其参数不能反映气道炎症。本研究主要分析哮喘患者小气道炎症CaNO 与小气道功能的关系及其影响因素，探讨CaNO 评估哮喘小气道功能的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性选取2019年9月至2021年8月徐州医科大学附属医院呼吸与危重症医学科住院收治的急性发作期哮喘患者116 例，均符合《支气管哮喘防治指南（2020年版）》诊断标准［8］，记录患者的性别、年龄、身高、体质量、吸烟史、变应性鼻炎史等，均行呼出气一氧化氮浓度测定（FeNO、CaNO）、肺功能及血常规检测。排除标准：（1）年龄＜18 岁；（2）1月内口服或静脉应用激素者；（3）合并其他呼吸系统疾病：慢性阻塞性肺疾病、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、肺炎、间质性肺病、肺结节病等；（4）合并严重心、肝、肾疾病或自身免疫性疾病、肿瘤等；（5）肺功能、FeNO、CaNO检查不配合者。

1.2 主要仪器纳库伦一氧化氮分析仪（无锡尚沃公司），MS-Diffusion 肺功能仪（德国耶格公司），全自动模块式血液体液分析系统（希森美康株式会社）。

1.3 观察指标

1.3.1 呼出气一氧化氮浓度检测检测前3 h 内禁食西兰花、芹菜、萝卜类、熏制腌制（卤蛋、咸菜、熏肉）食品等，前1 h 内禁食禁饮、禁止剧烈运动、禁止吸烟。按照呼出气一氧化氮浓度检测指南标准程序测定FeNO 值（呼气流速设为50 mL/s）和CaNO 值（呼气流速设为200 mL/s），均进行3 次测量，分别取其平均值作为最终测定值，单位为ppb（十亿分之一）。

1.3.2 肺功能检测在FeNO 和CaNO 检测之后由肺功能室专业技术人员按照肺功能检测标准完成肺通气功能和支气管舒张试验。重复测量3 次，取个人最佳值，主要记录内容：第1 秒用力呼气量占预计值百分比（FEV1%pred）、呼气峰值流量占预计值百分比（PEF%pred）、最大呼气中期流量占预计值百分比（MMEF%pred）、用力呼出75%肺活量时的瞬间呼气流量占预计值百分比（FEF75%pred）、用力呼出50%肺活量时的瞬间呼气流量占预计值百分比（FEF50%pred）。

1.3.3 外周血嗜酸性粒细胞计数所有研究对象入院24 h 内抽取空腹静脉血2 mL 行血常规检测，记录外周血嗜酸性粒细胞计数（EOS）。

1.4 统计学方法采用SPSS 26.0 统计软件进行数据分析。计量资料符合正态分布，用（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验；非正态分布用M（P25，P75）表示，两组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料以率表示，采用χ2检验分析；相关性分析采用Spearman 等级相关分析法；采用一元线性回归、多元线性回归分析哮喘患者CaNO 的影响因素。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料共计纳入急性发作期哮喘患者116 例，男48 例，女68 例；吸烟28 例，不吸烟88 例；合并变应性鼻炎35 例，无变应性鼻炎81 例；BMI正常55 例，超重41 例，肥胖20 例；轻度哮喘22 例，中度哮喘34 例，重度哮喘60 例。

2.2 哮喘患者FeNO、CaNO 与外周血EOS、肺功能各指标的相关性分析采用Spearman 相关分析显示，哮喘患者的FeNO 与外周血EOS、FEV1%pred、MMEF%pred、FEF75%pred、FEF50%pred 正相关（P＜0.05）；CaNO 与FEV1%pred、MMEF%pred、FEF75%pred、FEF50%pred 负相关（P＜0.05），与FeNO、外周血EOS 无相关性（P＞0.05）。见表1。

表1 哮喘患者CaNO、FeNO 与外周血EOS、肺功能的关系Tab.1 Correlation between CaNO，FeNO，peripheral blood EOS and lung function in asthmatic patients

2.3 哮喘患者CaNO的影响因素纳入年龄、性别、BMI、吸烟史、变应性鼻炎史、外周血EOS、FeNO、FEV1%pred、PEF%pred 采用一元线性回归分析显示，变应性鼻炎史、外周血EOS、FEV1%pred 是CaNO 的影响因素，纳入上述3 个因素行多元线性回归发现合并变应性鼻炎是CaNO 水平的独立影响因素（P=0.032）。

2.4 吸烟对哮喘患者CaNO 与小气道功能关系的影响有无吸烟史哮喘患者的年龄、BMI、变应性鼻炎史、FEV1%pred、PEF%pred 差异均无统计学意义（P＞0.05），性别构成比差异有统计学意义（P＜0.05）。吸烟哮喘患者的FeNO、FEF75%pred 均低于不吸烟者，差异有统计学意义（P=0.016、0.019），CaNO 差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。相关性分析结果显示，不吸烟哮喘患者的CaNO 与MMEF%pred、FEF50%pred 呈负相关（P=0.006、0.01，r=-0.291、-0.272）；吸烟哮喘患者的CaNO 与小气道功能各指标均不相关（P＞0.05）。见图1、2。

表2 有无吸烟史哮喘患者FeNO、CaNO、外周血EOS、肺功能指标的比较Tab.2 Comparison of parameters among with and without smoking history asthmatic patientsM（P25，P75）

图1 不吸烟哮喘患者CaNO 与MMEF%pred 的相关性Fig.1 Correlation between CaNO and MMEF%pred in non-smoking asthmatic patients

图2 不吸烟哮喘患者CaNO 与FEF50%pred的相关性Fig.2 Correlation between CaNO and FEF50%pred in non-smoking asthmatic patients

2.5 变应性鼻炎对哮喘患者CaNO 与小气道功能关系的影响有无变应性鼻炎哮喘患者的年龄、性别构成比、BMI、吸烟史、FEV1%pred、PEF%pred差异均无统计学意义（P＞0.05）。合并变应性鼻炎哮喘患者的FeNO、CaNO 均高于无变应性鼻炎者，差异有统计学差意义（P＜0.05）。见表3。相关性分析结果显示，无变应性鼻炎哮喘患者的CaNO与MMEF%pred、FEF75%pred、FEF50%pred 呈负相关（P=0.009、0.015、0.015，r=-0.287、-0.269、-0.269）；合并变应性鼻炎哮喘患者的CaNO 与MMEF%pred、FEF50%pred 亦呈负相关（P=0.012、0.01，r=-0.420、-0.432）。见图3-7。

表3 有无变应性鼻炎哮喘患者FeNO、CaNO、外周血EOS、肺功能指标的比较Tab.3 Comparison of parameters among with and without allergic rhinitis asthmatic patientsM（P25，P75）

图3 无变应性鼻炎哮喘患者CaNO 与MMEF%pred 的相关性Fig.3 Correlation between CaNO and MMEF%pred in patients with asthma without allergic rhinitis

图4 无变应性鼻炎哮喘患者CaNO 与FEF75%pred 的相关性Fig.4 Correlation between CaNO and FEF75%pred in patients with asthma without allergic rhinitis

图5 无变应性鼻炎哮喘患者CaNO 与FEF50%pred 的相关性Fig.5 Correlation between CaNO and FEF50%pred in patients with asthma without allergic rhinitis

图6 合并变应性鼻炎哮喘患者CaNO 与MMEF%pred 的相关性Fig.6 Correlation between CaNO and MMEF%pred in asthmatic patients with allergic rhinitis

图7 合并变应性鼻炎哮喘患者CaNO 与FEF50%pred的相关性Fig.7 Correlation between CaNO and FEF50%pred in asthmatic patients with allergic rhinitis

3 讨论

调查显示全球哮喘患者已达3 亿余［9］，且患病率呈逐年上升，2025年新增哮喘患病人群将超过1 亿［10］，哮喘仍是全球密切关注的健康问题。NO 是一种气体信号分子，气道炎症刺激诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）高水平表达，气道上皮及炎性细胞合成NO 增加，从而呼出气中NO 浓度升高［11］。研究报道，硝化应激途径参与哮喘的发生发展，与气道炎症、气道高反应性及气道重塑有关［12］。CaNO 反映了小气道的硝化应激，是小气道炎症的生物学指标，研究表明支气管肺泡灌洗液中CaNO 与嗜酸性粒细胞计数显著相关［13］。哮喘的炎性反应可导致气道功能障碍，一项多国家研究（ATLANTIS）证实，不同GINA 阶段的哮喘患者均存在小气道功能异常［14］。本研究主要检测哮喘患者的CaNO、FeNO、外周血EOS、肺功能指标（包括小气道功能指标）等，分析CaNO 与各指标的相关性，并探讨吸烟、变应性鼻炎对CaNO 与小气道功能关系的影响。

近年来CaNO 在炎症性肺病中的价值愈发重要，已显示CaNO 与慢性阻塞性肺疾病的低氧血症有关［15］，对肺纤维化患者疾病恶化及不良预后具有预测作用［16］。在有症状的哮喘患者中，CaNO 增加［17］，有研究显示CaNO 与MMEF 负相关［18-19］，本研究结果显示急性发作期哮喘患者的CaNO 与MMEF%pred、FEF75%pred、FEF50%pred 均呈负相关，且两者相关强度及显著性均高于FeNO。文献报道慢性阻塞性肺病患者大、小气道NO 浓度存在差异［20］，本研究发现在急性发作期哮喘患者中CaNO与FeNO 不相关，提示仅依靠FeNO 可能忽略小气道病变，联合检测FeNO 和CaNO 有利于评估哮喘病情。本研究中哮喘患者的CaNO 与外周血EOS无关联，同既往研究不符，可能与检测部位不同及样本量较少有关。

吸烟与哮喘控制不佳、病情危重相关，加速肺功能的下降［21］。研究发现吸烟可掩盖哮喘患者FeNO 的升高［22］，影响FeNO 与小气道功能的相关性［23］，本研究结果与之相符。但关于吸烟对哮喘患者小气道炎症（CaNO）的影响尚不明确。本研究显示吸烟和不吸烟哮喘患者的CaNO 水平无明显差异，吸烟哮喘患者的FEF75%pred 低于不吸烟者；不吸烟哮喘患者的CaNO 与MMEF%pred、FEF75%pred、FEF50%pred均负相关，但吸烟者上述指标无关联，同LÁZÁR 等［18］的发现一致。以上表明CaNO 在不吸烟哮喘患者中评估小气道阻塞的意义更大，可能与吸烟加重小气道功能障碍有关［24］。

变应性鼻炎可加重哮喘患者中央气道炎症，提高气道高反应性，影响哮喘控制水平［25］。与大多数研究结果一致［26］，本研究发现变应性鼻炎增加哮喘患者的FeNO 水平。文献报道变应性鼻炎患者呼出气NO 产生增加来源于中央和外周气道［27］，本研究显示变应性鼻炎哮喘患者的CaNO 水平更高，变应性鼻炎是哮喘患者CaNO 的独立影响因素。变应性鼻炎患者存在小气道功能障碍［28］，合并变应性鼻炎的哮喘患者其FEF75%pred、FEF50%pred 明显低于单纯哮喘者［29］，但本研究未发现两组间小气道功能存在差异，可能与合并变应性鼻炎者较少有关。变应性鼻炎影响FeNO 与小气道功能的相关性［23］，但其对CaNO 是否有相同作用未见报道。本研究表明变应性鼻炎不影响CaNO 与小气道功能的负相关，且增加了两者的相关强度及显著性，提示CaNO 较FeNO 评估哮喘患者小气道阻塞价值更大，适用人群更广。

综上所述，本研究发现哮喘患者中央和小气道NO 浓度存在差异，CaNO 对哮喘患者小气道阻塞具有一定的评估价值，在不吸烟患者中意义更大。变应性鼻炎是哮喘患者CaNO 的影响因素，可加重小气道炎症，但不影响CaNO 与小气道功能的相关性。联合检测FeNO 和CaNO 能更好的反映哮喘患者气道炎症水平，监测病情变化。但本研究为单中心研究，样本量少，尚需扩大样本容量进行验证，CaNO 在哮喘诊疗中的价值仍需进一步研究明确。