耐多药肺结核患者3个月末痰菌阴转影响因素分析

谢磊 梁雅雪 熊延军 王华

安徽省胸科医院，安徽医科大学胸科临床学院（合肥 230022）

世界卫生组织（WHO）估计，2019年全球范围内约有1 000 万人感染结核病，其中中国占8.4%，并且近年来这一数字的下降一直非常缓慢［1］。更严重的是全球有近50 万人被诊断为耐药结核病，其中78%为耐多药结核病，将近14%的病例发生在中国［2］。结核病一直是中国乃至全球面临的重大公共卫生挑战，需要建立广覆盖、高质量的结核病筛查、诊断、治疗项目，特别是针对预后欠佳的耐多药结核病患者。痰菌阴转是评估耐药肺结核（multidrug-resistant pulmonary tuberculosis，MDRPTB）疗效的预后标志［3-5］，痰菌快速阴转可以使MDR-PTB 患者得到更好的转归［6］。因此本研究旨在发现耐多药肺结核患者中可能影响痰菌快速阴转的因素，帮助识别可能出现不良预后的患者，并及时进行临床干预以改善这些患者的治疗结果。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取安徽省胸科医院在2020年4月至2021年5月期间住院的249 例耐多药肺结核患者纳入研究。

1.1.1 纳入标准（1）符合《肺结核诊断标准（WS 288-2017）》［7］，所有患者明确诊断肺结核；（2）患者入组前近3 个月痰分枝杆菌培养阳性，菌种鉴定结果显示为结核分枝杆菌复合群，表型药敏试验（MIC 法）［8］结果显示至少同时对异烟肼及利福平耐药；（3）患者入组前完善胸部CT；（4）本研究通过医院伦理委员会审核批准，所有患者均签署知情同意书（未成年患者由患者监护人签署）。

1.1.2 排除标准（1）患有精神疾病、伴有严重肝肾功能损害、患有癫痫和肿瘤等人群；（2）妊娠及哺乳期女性；（3）治疗3 个月末痰分枝杆菌培养阳性患者，但菌种鉴定为非结核分枝杆菌；（4）开始治疗3 个月内中断治疗患者。

1.2 治疗所有患者根据《耐药结核病化学治疗指南2019年简版》［9］制定标准化/个体化抗结核治疗方案并进行规范化治疗，治疗3 个月末送检痰分枝杆菌培养，根据3 个月末痰培养结果分为两组：痰培养阳性组（以下简称阳性组）及痰培养阴性组（以下简称阴性组）。

1.3 定义（1）初治结核［7］：从未使用抗结核药物或抗结核疗程不足1 个月；（2）复治结核［7］：初治失败、复发或不规律服用抗结核药物1 个月以上；（3）耐多药肺结核（MDR-PTB）［10］：肺结核患者感染的结核分枝杆菌经体外药敏试验证实至少同时对异烟肼和利福平耐药；（4）痰菌阴转［11］：痰分枝杆菌培养连续2 次（至少间隔30 d）阴性。

1.4 资料收集所有患者记录性别、年龄、学历、体质量指数（body mass index，BMI）、吸烟史、饮酒史、合并症、治疗史、二线抗结核药物使用情况（使用是否超过1个月）、耐药类型、胸部CT表现等。其中：（1）患者按年龄分为两组：＜45岁和≥45岁；（2）患者按学历分为四组：小学及以下、初中、高中、大专及以上；（3）患者按BMI 分为两组：BMI＜18.5 kg/m2和≥18.5 kg/m2。（4）患者按耐药类型即氟喹诺酮类药物（FQs）是否耐药分为两组：FQs 敏感组和FQs耐药组。

1.5 统计学方法本研究数据使用SPSS 21.0 软件进行分析，计量资料符合正态分布采用均值±标准差描述；计数资料采用例（%）描述，组间比较采用χ2检验；多因素logistic 回归分析影响因素。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况本研究共纳入249 例MDR-PTB 患者，年龄分布在12～77岁，平均（46.94±16.140）岁。其中FQs耐药患者119例，其中男性占72.7%。249例患者根据3 个月末痰结核分枝杆菌培养结果分为阴性组及阳性组，阴性组患者共177 例（71.1%），阳性组患者72 例，菌种鉴定均为结核分枝杆菌复合群。

2.2 两组患者一般情况对比两组患者在性别、吸烟史、饮酒史等方面差异无统计学意义（P＞0.05），在年龄、学历、BMI、治疗类型、二线药物使用情况、耐药类型、合并症等方面差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者一般情况对比Tab.1 Comparison of general conditions of patients in the two groups 例（%）

2.2.1 年龄年龄≥45 岁的MDR-PTB 患者占60.2%。阳性组平均（52.78±13.640）岁，阴性组平均（44.57±16.560）岁。年龄＜45岁组3月末痰菌阴转率85.9%，年龄≥45岁组阴转率只有61.3%，差异有统计学意义（P＜0.001）。

2.2.2 学历所有患者学历分布如下：小学及以下35.3%、初中28.5%、高中16.5%、大专及以上19.7%。阳性组主要集中分布在初中以下：小学及以下51.4%，初中31.9%。大专及以上学历患者共49 例，其中44 例在治疗3月末痰培养阴性，在所有学历中痰菌阴转率最高（89.8%），小学及以下组患者阴转率最低（58.0%）。四组不同学历患者3月末痰菌阴转率差异有统计学意义（P＜0.001）。

2.2.3 BMIBMI＜18.5 kg/m2组3月末痰菌阴转率52.6%，远低于BMI ≥18.5 kg/m2组的79.2%，差异有统计学意义（P＜0.001）。

2.2.4 治疗类型所有入组患者中79.9%属于复治结核，3月末痰菌阴转率只有66.3%，而初治患者阴转率高达90%，差异有统计学意义（P=0.001）。

2.2.5 二线抗结核药物使用情况未使用过二线药物或使用未超过1月的患者3月末痰菌阴转率较高（82.3%），使用二线药物超过1月的患者痰菌转率阴仅60%，差异有统计学意义（P＜0.001）。

2.2.6 耐药类型入组患者中FQs 耐药组共119例，3 个月末痰菌阴转率60.5%，FQs 敏感组130 例痰菌阴转率高达80.8%，两组差异有统计学意义（P＜0.001）。

2.2.7 胸部CT 表现对比两组患者胸部CT 表现发现是否伴有空洞差异无统计学意义（P＞0.05），病灶是否累及两侧肺叶及是否伴有毁损肺差异有统计学意义（P＜0.05）。分析所有患者的胸部CT 表现，59.4%的患者伴有空洞，81.1%的患者病灶累及两侧肺叶，21.7%的患者伴有毁损肺。其中是否伴有空洞差异无统计学意义（P＞0.05），病灶是否累及两侧肺叶、是否伴有毁损肺，两者差异均有统计学意义（P＜0.05）。病灶未累及两侧肺叶者阴转率87.2%，不伴有毁损肺者阴转率80.5%。见表2。

表2 两组患者胸部CT 表现对比Tab.2 Comparison of chest CT manifestations between the two groups 例（%）

2.2.8 合并症249 例入组患者中60.2%的患者伴有合并症（肺结核除外），阴转率60%，不伴有合并症组阴转率达87.9%，差异均有统计学意义（P＜0.05）。所有患者中55 例合并糖尿病、37 例合并高血压病、12 例合并自身免疫系统疾病、26 例合并肺外结核、42 例合并慢性阻塞性肺疾病（COPD）、14 例合并病毒性肝炎，其中是否合并糖尿病及COPD 差异有统计学意义（P＜0.05），其余合并症差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组患者合并症对比Tab.3 Comparison of complications between the two groups 例（%）

2.3 两组影响因素的多因素logistic 回归分析最终进入logistic 回归模型的变量有年龄、学历、BMI、治疗类型、二线抗结核药物使用情况、耐药类型、是否合并糖尿病、是否合并COPD、是否伴有毁损肺、病灶是否累及两侧肺叶等，排除混杂因素后，结果显示学历在小学及以下（OR=3.963，95%CI：1.110～14.145，P＜0.05）、BMI＜18.5 kg/m2（OR=2.682，95%CI：1.255～5.730，P＜0.05）、合并糖尿病（OR=2.433，95%CI：1.118～5.296，P＜0.05）、CT 显示毁损肺（OR=3.634，95%CI：1.684～7.839，P＜0.01）等因素是MDR-PTB 患者3月末痰菌未阴转的独立危险因素。见表4、5。

表4 两组患者危险因素二元logistic 回归分析Tab.4 Binary logistic regression analysis of risk factors in the two groups

表5 回归分析相关因素赋值Tab.5 Assignment of related factors in the regression analysis

3 讨论

耐药结核病是全球公共卫生事业面临的一个巨大挑战，2020年WHO 报告指出全球耐多药结核病治疗成功率仅为57%［1］。临床治疗期间的常规痰分枝杆菌培养监测是MDR-PTB 治疗成功管理的关键组成部分。本研究通过观察MDR-PTB 治疗3月末痰分枝杆菌培养结果，分析影响早期阴转率的因素，有利于尽早发现可能治疗成功率低、预后欠佳的患者，给予早期干预及处置，提高治愈率、减少传播风险。本研究249 例MDR-PTB 患者治疗3 个月末痰菌阴转率为71.1%，与国内外数据相似［12-14］，分析可能影响阴转率的相关因素包括年龄、学历、BMI、治疗类型、二线药物使用情况、耐药类型、合并症、胸部CT 表现等。

本研究发现年龄≥45 岁的中老年MDR-PTB患者3个月末痰菌阴转率只有61.3%，较年龄＜45岁组的85.9%明显降低，随着年龄增大，痰菌阴转率降低，与李清春等［15］研究结果一致。同时低学历、低体重（BMI＜18.5 kg/m2）也是影响3 个月末痰菌阴转率的独立危险因素。考虑我国中老年患者学历普遍偏低，对结核病认知较少，可能存在服药不规律的现象，治疗依从性差，治愈率低。同时高龄患者尤其低体重患者，营养状况欠佳，药物生物利用度低，治疗反应差，痰菌阴转慢。

本研究发现初治结核患者及未使用过二线药物的患者在3 个月末痰菌阴转率明显升高，分别为90%及82.3%，同时耐药类型也有影响，FQs 敏感较耐药组阴转率也是显著升高的，高达80.8%。复治患者尤其是既往使用过二线抗结核药物的人群，耐药种类可能较多，耐药情况更加严重，尤其是广泛耐药结核患者，可选择的有效药品较少，治疗效果欠佳。而且此类患者长期迁延不愈易造成肺脏结构性改变，比如形成空洞、支气管扩张、毁损肺等，影响肺血运循环功能，因此，再次用药可能无法达到预期的效果［16-17］。本研究分析患者胸部CT表现发现毁损肺是影响痰菌阴转率的独立危险因素，伴有毁损肺患者，结核分枝杆菌反复感染导致肺叶被广泛破坏，丧失功能，抗结核药物应答效果差。另有研究［14］发现肺空洞可能降低药物的渗透力和抗菌活性，使得痰菌阴转变慢，本研究却显示肺空洞对阴转率无影响，可能需扩大样本量进一步研究，这也是本研究的不足之处。

本研究249 例耐药结核患者中60.2%患者伴有合并症，其中伴有糖尿病及慢阻肺的患者较多，且两者3 个月末痰菌阴转率均明显降低。血糖升高是影响阴转率的独立危险因素，较高水平的血糖为结核分枝杆菌提供了良好的繁殖环境，加快结核分枝杆菌的繁殖和变异速度，不仅增加耐药的风险［18］，也影响痰菌阴转的时间，严重影响预后［19］。考虑伴COPD 的患者痰菌转阴慢的原因有：首先此类患者肺部结构发生改变，肺功能差，影响药物应答，其次COPD 患者长期使用激素可能抑制免疫功能，造成结核菌扩散，影响疗效。部分学者认为［20］细胞免疫功能受损可能是耐药结核菌对宿主机体的一种免疫逃避机制，从而维持其在宿主体内的持续感染状态，这与笔者的猜测相符。但本研究并未发现合并自身免疫系统疾病与痰菌阴转率相关，考虑仍是基于样本量较小的缘故，后续研究期待进一步扩充样本量，并将免疫系统疾病进一步细化，探索例如艾滋病、血液病与结核患者痰菌阴转率的关系。

综上所述，影响耐多药肺结核患者3月末痰菌阴转率的因素较多，其中低学历、低体重、合并糖尿病、伴有毁损肺等是高危因素。对此类患者应加以关注，必要时及早干预以提高治愈率。尤其合并糖尿病的患者需积极控制血糖，定期评估疗效，根据疗效适时调整抗结核方案，有利于改善患者预后。