胎儿FGFR2基因新发突变2例病例报告

宋佳伟 唐中锋 杨 磊 李全琳 徐生芳 徐元哲

1 病例资料

例1，孕妇，31岁，孕12周，G2P1。既往身体健康，夫妻双方均否认遗传病及传染病史，均无烟酒嗜好。孕12周至甘肃省妇幼保健院(我院)产前诊断中心行单胎孕早期彩色多普勒超声检查，图1显示，胎儿顶臀径5.1 cm，心率167次/min，胎盘位于前壁，羊水暗区32 mm，胎心、胎动良好。胎儿颅骨光环显示，脑中线居中，双侧脉络膜可见；头皮与颅骨回声呈双环征，最厚处约3.9 mm，其内可见分隔光带，鼻骨可见。心脏可见，仅见单心房及单心室，房室间见1组房室间瓣，单心房发出1支大动脉。腹壁未见明显连续性中断。双侧大腿及股骨可见，双侧小腿及胫、腓骨可见，双足可见；双侧上臂及肱骨可见，双侧前壁及尺骨可见，桡骨未探及，双手呈“钩状”姿势。脐动脉1条。超声提示：活胎，胎儿大小相当于孕11+6周；颈部水囊瘤；单心房，单心室、永存动脉干；桡骨缺失；单脐动脉。

例2，孕妇，32岁，孕23周，G1P0。夫妻双方均否认遗传病及传染病史。孕23周因外院产检超声提示胎儿唇腭裂至我院产前诊断中心行系统可疑彩色多普勒超声诊断，图2显示，胎儿双顶径5.7 cm，头围20.9 cm，腹围17.8 cm，股骨长4.0 cm；侧脑室宽0.66 cm，小脑横径2.4 cm，后颅窝池宽0.7 cm；胎盘附着于胎盘前壁，厚2.78 cm；羊水暗区最大深度4.7 cm，羊水指数12.7 cm；胎动良好，胎心154次/min。左侧上唇皮肤回声连续性中断，断端宽约0.84 cm,同侧上牙槽回声连续性中断。正中矢状面可见明显颌骨前突，经梨状孔斜冠状切面可见上颚回声连续性中断，断端宽约0.86 cm。双侧眼眶等大、对称，正中矢状位鼻骨可显示。超声提示：活胎，胎儿大小相当于孕22+6周；胎儿唇腭裂。

图1 例1孕12周时胎儿超声图像注 A:颈部水囊瘤;B:单心房、单心室;C:单心房、单心室血流图;D:永存动脉干;E:左侧桡骨缺失;F:右侧桡骨缺失;G:单脐动脉

与孕妇及其家属充分交代胎儿情况后，2例孕妇均要求引产胎儿。经我院医学伦理委员会审核通过(审批号分别为2021-48KYSL、2021-45GSFY)并征得夫妻双方知情同意后，取胎儿脐带及皮肤组织和夫妻血清样本，送北京全谱医学实验室有限公司行trio全外显子检测(WES)。

全外显子捕获芯片为IDT The xGen Exome Research Panel v2.0,经Illumina-NovaSeq-6000系列测序仪(PE150)测序。基于ClinVar、HGMD、gnomAD、外显子组测序项目(Exome-Sequencing-Project)、1000 Genomes-Project等公共突变数据库和群体频率数据库，对检测变异进行生物信息学注释，并行 Sanger 测序验证，根据美国医学遗传学以及基因组学学会(ACMG)遗传变异分类标准与指南进行解读与分析[1]。

2例胎儿均检测到FGFR2基因(10号染色体NM_022970)的1个变异，例1为c.544(exon5)G>T (p.Gly182Trp),例2为c.1855(exon13)G>C (p.Ala619Pro), 均为错义突变，2例夫妻均未检测到相同变异。根据 ACMG 指南，2例胎儿基因突变均为新发变异(PS2)，在所有正常人群数据库中的频率<0.000 5(PM2)，预测该变异对基因产物有影响(PP3)， 初步判定为可能致病(PS2+PM2+PP3)。染色体非整倍体分析(CNV-Seq)：2例染色体组成均为46，XY，染色体数目均正常。

2 讨论

FGFR2基因位于染色体10q26区，编码蛋白为酪氨酸激酶受体，内含277个氨基酸。目前已发现多个可能致病的FGFR2基因突变位点[2]，至少与10种临床综合征有关，包括 Apert综合征、Crouzon综合征、Pfeiffer综合征、Saethre-Chotzen综合征、泪-耳-牙-指综合征(LADD)等，其中以Apert综合征最常见，主要表现为颅面部及手足畸形等[3,4]。

本文例1 胎儿超声显示单心房、单心室、桡骨缺失，CNV-seq结果为阴性，trio WES检测显示FGFR2基因存在新发杂合错义突变c.544G>T(p.Gly182Trp)，高度符合FGFR2基因突变相关的Saethre-Chotzen综合征(OMIM:101400)和LADD(OMIM:149730)已报道的临床表型(心脏形态异常与桡骨发育不全或无桡骨)。Saethre-Chotzen综合征是一种常染色体遗传病，患病率约为1/50 000～1/25 000，常见的表型为单侧或双侧冠状骨连接、面部不对称、并指畸形等，还有身材矮小、顶骨发育不全、心脏形态异常等，多数患者采取手术干预，预后较好；该综合征涉及的常见突变基因包括FGFR1、FGFR2、上皮间充质转变调控因子TWIST1等[5-7]。LADD是一种影响眼、耳、口和手的遗传性疾病，较罕见，目前文献报道约60例，其临床表现主要为泪管系统、耳、牙齿和手的畸形，如无腮腺管，眼距过宽，牙、尺骨、桡骨发育不全，无桡骨等；在不同患者间表型异质性较大，目前尚无治愈方法；多种临床表型的共同机制是由TBX4-FGF10-FGFR2通路调控的涎腺、泪腺和肺泡末端分支的缺陷，目前确定的致病基因包括FGFR2、FGFR3和FGF10[8-10]。

例2 胎儿超声显示唇腭裂，CNV-seq结果阴性，trio WES检测显示FGFR2基因存在新发杂合错义突变c.1855G>C (p.Ala619Pro)。文献报道，目前FGFR2基因突变导致唇腭裂畸形的相关综合征主要有 Apert综合征(OMIM：101200)和 Crouzon综合征(OMIM：123500)。Apert综合征又称尖头并指/趾畸形，表现为头颅畸形、突眼和颜面部畸形，常伴有并指/趾畸形；而Crouzon综合征通常无并指/趾畸形，仅有颅面部畸形。本文例2高度符合Crouzon综合征的临床表型[11]。Crouzon综合征是颅缝早闭综合征中较常见的一种，发病率约为1/60 000，其特征是颅缝早闭，颅缝过早融合导致颅骨无法正常发育，引起面部骨骼和面部结构的继发性改变，其致病基因为FGFR2，目前已发现51种以上的突变类型[12]。

在中国知网、万方和PubMed数据库，以 “FGFR2”和“胎儿”、“FGFR2”和“Fetus”为关键词，检索近5年国内外FGFR2基因突变的病例报告，共检索到16例，其中通过产前超声及WES检测明确病因诊断9例[13-21]，表1显示，Apert综合征5例，Crouzon 综合征和Pfeiffer综合征各2例。产前超声检查提示9例均有较明显的颅面部畸形，7例伴手足畸形。产前超声检查孕周为12～37周，c.758C>G(p.Pro253Arg)和c.755 C>G(p.Ser252Trp)各2例，均为Apert综合征；c.870G>C(p.Trp182Cys)、c.1040C>G(p.Ser347Cys)、c.410C>G(p.S137W)、c.1012G>C(p.G338R)、新发突变各1例。

表1 文献报道产前超声及WES检测明确病因诊断的9例FGFR2基因突变患儿的超声表现和基因突变

续表1 22021[14]30颅早闭、前额突出、侧脑室前角增宽、鼻泪管囊肿、并指/趾孕31周MR检查:冠状位颅早闭、胎儿颅骨窄而尖;矢状位时,额向上隆起,鼻根稍高;鼻泪管囊肿;经引产后大体外观显示手脚完全并指/趾FGFR2基因存在c.755C>C (p.S252W突变)Apert综合征32021[15]28短股骨和大头畸形:三叶草颅骨,尖头,中等脑室肿大(13mm),眼孔过长,眼球突出,低耳位无FGFR2基因新发突变Pfeiffer综合征42021[16]35三叶草头颅,双侧侧脑室增宽,后颅窝池消失。三尖瓣轻度返流,隐性脊柱裂产后外观:分叶状头颅,眼距宽,眼球突出,结膜充血,鼻梁塌陷,低耳位,双侧外耳道闭锁,高腭弓,短而粗大的大拇指及大脚趾FGFR2基因存在c.870G>C杂合突变,导致氨基酸改变(p.Trp182Cys)Pfeiffer综合征52021[17]37脊柱侧弯、骶椎孔未闭、脊柱分裂和先天性白内障,以及双侧第五指斜指畸形、大脚趾宽、脚趾错位产后CT:严重的后颅骨陷窝,以及冠状缝、矢状缝和鳞片缝未闭。人字缝和颅底缝(尤其是枕乳突缝)融合FGFR2基因存在c.1040C>G,p.Ser347Cys突变Crouzon综合征62020[18]23左心室比正常宽,双侧颅骨变形,双侧颞骨异常,显示向内移动和凹形外观,"三叶草"征,食指至小拇指四指并指;第二脚趾至小脚趾四趾并指引产儿外观:与超声诊断结果相符合,患儿存在食指至小拇指四指并指;第二脚趾至小脚趾四趾并指。X线检查结果显示没有颅缝骨裂FGFR2基因存在c.1040C>G (P.Ser347ys)Apert综合征72019[19]16上颌小颌畸形、眼眶、眼球突出,鼻梁突出,上颚正中可见裂缝,下颚突出。颅缝早闭产后外观:眼眶浅、眼球突出,眼睛肿胀,鼻梁突出,上颚发育不全,下颚突出并伴有颅骨早闭。产后CT:双眼浅眼眶和外斜视FGFR2基因的第10号外显子c.1012G>C (P.G338R)Crouzon综合征82019[20]12胎儿头型不规则,鼻根凹陷,前额突出明显,丘脑融合,双侧脑室体部融合,手指、足趾因孕周及体位因素显示不清。引产儿外观:特殊面容,尖头,额骨前突,额部正中有一较宽的颅骨缺损区,鼻梁塌陷;手指脚趾融合。FGFR2基因的第7外显子中存在C.758C>G(P253R)杂合突变Apert综合征92018[21]35特殊面容:颜面部呈舟状,冠状缝闭合,前囟扩大,上腭正中可见裂缝、动脉导管未闭,房间隔缺损,双手2-5指融合,手掌成勺状,双足1-4趾融合,呈对称性并指(趾)畸形产后胸腹部X片:两侧胸廓对称,两肺纹理增多,可见小絮影,心影饱满,两膈面光整,腹部肠腔充气较多,肠曲扩张,略僵直,下腹部可见小液平,膈下无游离气体FGFR2基因第7外显子c.755>G (P.Ser252Trp)Apert综合征

综上所述，本文2例胎儿超声诊断存在特殊结构畸形，通过WES发现存在FGFR2基因突变并确诊。因此，在产前超声筛查存在特殊临床表型的基础上，可应用WES检测可能存在的基因突变，分析其致病基因与临床表型之间的关系，以提高该疾病的产前诊断率，并为再次妊娠提供遗传学参考。