Gd-EOB-DTPA 增强MRI 对肝肿瘤术前肝储备功能评估的临床价值

胡景卉，王笑笑，黄京城，杨 鑫，叶 靖，罗先富

（1.扬州大学临床医学院，江苏 扬州 225001；2.江苏省苏北人民医院医学影像科，江苏 扬州 225001；3.大连医科大学扬州临床医学院，辽宁 大连 116031）

手术切除是肝肿瘤重要的治疗手段，术前肝储备功能的准确定量评估将大大降低围手术期的死亡率，改善患者预后［1］。吲哚菁绿（indocyanine green，ICG）清除试验是肝储备功能及肝切除范围评估的金标准［2］。但ICG 仅通过胆汁排泄，当胆道系统发生梗阻时，血清胆红素的升高会竞争性地抑制ICG 在体内的运输过程，使滞留率存在偏差。钆塞酸二钠（Gd-EOB-DTPA）是一种肝细胞特异性对比剂，其通过肝细胞膜表面的有机阴离子转运多肽（OATP）被正常肝细胞特异性摄取；MRI 肝胆特异期成像不仅有利于肝肿瘤的定性诊断，理论上还可反映肝功能情况［3］。本研究收集行Gd-EOB-DTPA 增强MRI 的肝肿瘤患者，以期定量测定术前肝储备功能，为临床肝肿瘤切除术提供重要依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2020 年9 月至2021 年12 月就诊于江苏省苏北人民医院行术前ICG 清除试验及Gd-EOB-DTPA 增强MRI 检查的肝肿瘤患者74 例。收集患者在行ICG 清除试验前后1 周内的实验室检查指标，即血小板（PLT）、凝血酶原时间（PT）、总胆红素（TBIL）、血清白蛋白（ALB）、丙氨酸转氨酶（ALT）、天门冬氨酸转氨酶（AST）。

纳入标准：①肝脏肿瘤病变且病灶大小不超过2 个肝段；②术前均行ICG 清除试验及Gd-EOB-DTPA增强MRI，且间隔时间≤1 周；③MRI 图像质量满足定量、定性分析；④临床及实验室资料完整。排除标准：①肝内多发肿瘤病灶；②病灶范围过大或肝内弥漫性非肿瘤性病变影响定量测量者；③有肝肿瘤切除病史或介入栓塞治疗病史；④肝门区胆道系统梗阻；⑤Child-Pugh 分级C 级［4］。本研究经医院伦理委员会批准（批准文号：2021ky219），免除受试者知情同意。

74 例患者排除肝内多发转移瘤3 例、肝肿瘤术后复发6 例、介入栓塞手术史7 例、肝门区胆道梗阻5 例，最终纳入研究53 例，包括肝细胞癌42 例、周围型胆管细胞癌8 例、单发肝转移瘤2 例和上皮样血管平滑肌脂肪瘤1 例。

1.2 ICG 清除试验 清晨患者安静、空腹（禁食6～8 h、禁饮4 h），按剂量0.5 mg/kg 体质量配置ICG 溶液，以无菌注射用水5 mL 溶解稀释ICG 25 mg，于肘正中静脉一次性快速注入；15 min 后，将从对侧肘静脉抽出的血液进行分光光度计比色，测定并计算此时血液中的ICG 滞留率，即ICG 15 min 滞留率（ICG R15）。根据《肝切除术前肝脏储备功能评估的专家共识（2011 版）》［5］及以往文献中肝切除安全限量的评估标准［6］，滞留率＜10%认为肝脏储备功能基本正常，患者可耐受大范围的肝切除；滞留率＞20%则认为超过2 个肝段的大范围肝切除后，肝功能衰竭风险较大；滞留率越高，说明肝储备功能越差。

1.3 MRI 检查 采用GE Discovery 750 3.0 T MRI 扫描仪，扫描前患者空腹6～8 h。采用呼吸门控技术，扫描范围从膈顶至双肾下缘。扫描序列及参数：T1WI及增强扫描采用肝脏容积加速采集（liver acquisition with volume acceleration，LAVA）序列，TR 3.7 ms，TE1.7 ms，层厚5.0 mm，层距2.5 mm，矩阵256×224，视野40 cm×40 cm；T2WI 采用轴位呼吸门控脂肪抑制序列，TR 6 600.0 ms，TE 64.0 ms，层厚5.0 mm，层距6.5 mm，矩阵320×320，视野38 cm×38 cm；DWI采用轴位呼吸门控脂肪抑制序列，TR 6 300.0 ms，TE 52.0 ms，层厚5.0 mm，层距6.0 mm，矩阵160×160，视野38 cm×38 cm，b=0、800 s/mm2。对比剂采用Gd-EOB-DTPA（德国拜耳），剂量0.025 mmol/kg 体质量，注射流率2.0 mL/s，后以相同流率注射20 mL生理盐水进行冲洗，分别于注射对比剂后20 s、60 s、3 min 及20 min 行动脉期、门静脉期、移行期及肝胆特异期扫描。

1.4 图像分析 由2 名分别有3、5 年腹部影像诊断经验的放射科医师采用双盲法在T1WI 及增强扫描肝胆期图像上，分别在增强扫描前后对应层面的肝脏尾状叶、左叶、右前叶、右后叶及右侧竖脊肌手动勾画圆形ROI（50～100 mm2）（图1）。避开肿瘤实质部分、血管、胆管、呼吸和/或心脏搏动所致的运动伪影区。肝脏4 个叶T1WI 信号值的平均值记为SL0，肝胆期记为SL1；右侧竖脊肌T1WI 平扫信号值记为SM0，肝胆期记为SM1。计算肝胆期经竖脊肌校正后的肝实质相对强化程度（relative enhancement，RE），公式为RE=（SL1/SM1-SL0/SM0）/（SL0/SM0）×100%［7］。

图1 女，68 岁，肝右叶占位性病变，手术病理为肝细胞癌，MRI 示肝硬化征象图1a T1WI 平扫轴位图像上勾画肝脏5 个ROI（尾状叶、左叶、右前叶、右后叶及右侧竖脊肌）（箭头）图1b Gd-EOB-DTPA 增强扫描肝胆特异期对应的5 个ROI。肝实质相对强化程度（RE）为19.1%。T1WI平扫示肿瘤边界部分显示不清，肝胆特异期清楚显示肿瘤假包膜（箭头）图2 男，49 岁，肝右叶包膜下占位性病变，手术病理为肝细胞癌，图2a～图2c均为肝胆特异期图像图2a 病灶未见对比剂摄取（箭头）图2b 肝实质信号强度高于右肾，记2 分图2c 门静脉信号强度低于肝实质，记2 分（粗箭）；胆总管内见对比剂，记2 分（细箭）。功能性肝脏影像评分（FLIS）6 分图3，4 分别为吲哚菁绿15 min 滞留率（ICG R15）与RE、FLIS 评分之间的相关线性图，r 值分别为-0.660、-0.506图5 ICG R15 以20%为界分组的影像学及临床定量数据的ROC 曲线，RE 联合血小板（PLT）的AUC 最高，为0.928

由上述2 名医师采用双盲法分别对肝胆期图像进行功能性肝脏影像评分（functional liver imaging score，FLIS）标准［8］：①肝实质增强得分，肝胆期肝实质信号强度低于右肾实质为0 分，等于为1 分，高于为2 分；②肝胆期门静脉信号得分，肝胆期门静脉信号强度高于肝实质为0 分，等于为1 分，低于为2 分；③胆道对比剂排泄速率得分，注射对比剂20 min 后胆道无对比剂为0 分，对比剂排泄至外周肝内胆管或左/右肝管为1 分，排泄至肝总管、胆总管或十二指肠为2 分。2 名医师分别对3 个征象进行视觉评估。FLIS 评分为3 项得分之和，总分为6 分，分值越低，表示患者肝功能受损越严重（图2）［9］。

1.5 统计学方法 采用SPSS 23.0 软件进行数据分析。采用组内相关系数（ICC）分析，检验2 名医师对RE 的测定及FLIS 评分之间的一致性，如一致性良好（ICC＞0.75），则使用测量的平均水平进一步分析。ICG R15 与影像学定量参数、实验室指标之间的相关性行Spearman 相关分析。分别以ICG R15 10%及20%为界限分组，2 组间影像学与临床实验室定量参数之间的比较行非参数秩和检验或χ2检验；连续性定量数据以M（IQR）或表示。对差异有统计学意义的连续性定量数据绘制ROC 曲线并分析其诊断效能，采用MedCalc 19.5.6 软件Z 检验对AUC进行两两比较。以P＜0.05 为差异有统计学意义，P＜0.001 为差异有显著统计学意义。

2 结果

2.1 患者的临床特征 53 例中，男35 例，女18 例；年龄27～81 岁，中位年龄65（15.5）岁。经实验室检查、病理和/或影像学判定，乙型肝炎51 例，丙型肝炎1 例，肝硬化31 例。Child-Pugh 评分及分级：A 级39 例，B 级14 例。

2.2 影像及实验室定量指标与ICG R15 的相关性2 名医师对RE 的测定和FLIS 评分的评估一致性良好，ICC 分别为0.889、0.921（均P＜0.001）。ICG R15与RE、FLIS 评分及Child-Pugh 评分之间r 值分别为-0.660、-0.506、0.510（均P＜0.001）（图3，4），均有较强的正或负相关性，且其中RE 具有最强负相关 性；ICG R15 与实验室指标PLT、ALT、AST 的r 值分别为-0.421（P=0.002）、-0.064（P=0.651）、0.080（P=0.570）。

2.3 不同分组间影像、临床及实验室定量参数比较以ICG R15 10%分组后，24 例＜10%，29 例≥10%；以ICG R15 20%分组后，38 例＜20%，15 例≥20%。分别以10%及20%分组的RE、FLIS 评分、Child-Pugh评分、PLT 比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；ICG R15＜10%组与ICG R15≥10%组及ICG R15＜20%组与ICG R15≥20%组患者的性别、年龄和临床常用肝功能实验室指标ALT、AST 差异均无统计学意义（均P＞0.05，表1、2）。

表1 以ICG R15 10%为界分组肝肿瘤患者的临床及影像特征比较

表2 以ICG R15 20%为界分组肝肿瘤患者的临床及影像特征比较

2.4 影像及临床定量指标对肝储备功能的诊断效能以ICG R15 10%为界分组时，RE 的AUC 为0.809，对应的最佳截断值为36.1%；以ICG R15 20%为界分组时，RE 的AUC 为0.874，对应最佳截断值为32.2%。2 组的其余单因素定量指标的AUC 均小于RE（以10%为界分组FLIS 评分、Child-Pugh 评分及PLT 的AUC 值分别为0.763、0.707、0.659；以20%为界分组见表3）。以20%为界分组时，RE 联合PLT 的AUC 为0.928，具有最佳诊断效能（图5）；RE 联合Child-Pugh评分与Child-Pugh 评分、FLIS 评分的诊断效能比较，差异均有统计学意义（均P＜0.001），RE 联合PLT 与Child-Pugh 评分之间差异有统计学意义（Z=2.157，P＜0.05），其余差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

表3 影像学及临床定量指标的诊断效能（ICG R15 以20%为界分组）

3 讨论

本研究分析了ICG R15 与RE、FLIS 评分、Child-Pugh 评分、PLT、ALT 及AST 之间的相关性。结果显示，RE 与ICG R15 相关性最高，与文献［10］报道一致，较其他定量指标评估肝功能储备的意义更大，而与临床常用的肝功能实验室指标ALT、AST 并无相关性。相关线性图显示，肝胆期RE 较高患者ICG R15较低，表明有正常功能的肝细胞数量越多，肝储备功能越好。本研究以ICG R15 10%与20%分组时，对应的肝胆期RE 截断值分别为36.1%、32.2%，这为术前定量评估肝储备功能提供了定量参考指标。

Gd-EOB-DTPA 是肝细胞特异性对比剂，其中的乙氧基苯甲基（EOB）基团可被肝细胞特异性地摄取，约50%通过肝细胞窦间隙膜上的OATP 1B1 和OATP 1B3 从细胞外间隙转运至正常肝细胞，以胆汁的形式排出，约50%经肾脏排泄［11］。肝功能障碍不仅影响肝细胞对对比剂的摄取，还影响其在胆道系统的排泄。Bastati 等研究出了一种简易快捷评估肝功能的方法——FLIS 评分，包括3 个肝胆期特征征象：肝实质对比肾增强、胆道对比剂排泄和门静脉征［12］。文献证实，FLIS 评分及其3 个评分参数与临床Child-Pugh 评分之间均有很强的相关性，并有助于预测首次肝失代偿的发生，与其他评估肝储备功能的方法相比，通过这3 个参数可更简单、更直观地对肝功能进行分级［13］。由于其评分标准涉及胆道排泄，因此针对胆系扩张疾病的评估存在一定的局限性。而肝胆期肝实质RE 可更详细、准确地对肝储备功能作出量化评估，具有更大的临床价值。有文献指出，Gd-EOB-DTPA 增强扫描前及肝胆期的T1mapping图像甚至可对乙型病毒性肝炎各期肝纤维化进行评估［14］。

研究表明，PLT 与肝再生关系密切，输注PLT 有助于慢性肝病患者的肝功能恢复及肝再生［15］。因此，有学者认为术前PLT 的数值可在一定程度上预测患者术后发生肝功能不全的概率［16］。有学者认为，PLT单因素确实对肝癌患者肝功能的预测有一定意义，联合ICG R15 后预测价值进一步提高［17］。本研究显示，RE 联合PLT 后诊断评估效能达0.928，较RE、PLT 单因素的AUC 值高，进一步说明肝胆期RE 在评估肝肿瘤患者术前肝储备功能方面，具有和ICG R15 相似的作用。

本研究存在的局限性：①仅对肝癌患者肝切除术前的肝储备功能评估，通过Gd-EOB-DTPA 增强MRI 进行定量分析，而能否适用于所有肝肿瘤患者尚未可知［18］；本研究除肝细胞癌外的肝肿瘤患者例数较少，RE 是否适用于其他肝肿瘤患者，还需进一步研究。②未能纳入肝肿瘤的大小及肿瘤切除术后的残余体积，仅限制了肝脏肿瘤病变的多少及范围。③RE 为手动勾画肝脏4 个叶ROI 信号值的平均值，为肝肿瘤患者总体的肝储备功能评估；而文献指出肝肿瘤患者肝功能的分布是不均匀的［19］，需据此进行更详细的肝功能的分段或分叶研究。

综上所述，Gd-EOB-DTPA 增强MRI 的肝胆期肝实质RE 可定量测定肝肿瘤患者的肝储备功能。通过定量比较肝胆期不同患者的肝实质的RE，有利于术前筛选出肝储备功能较差的患者，通过MRI 一站式检查为肝肿瘤切除术提供重要信息，对肝肿瘤患者的诊疗具有重要的临床意义。