偏头痛患者静息态脑功能改变与焦虑情绪的相关性研究

闵晓曼，李海涛，支洪伟，吴宏赟，李保朋，于翠妮，霍勇军

（1.山东中医药大学，山东 济南 250355；2.山东中医药大学附属医院ⓐ脑病三科，ⓑ放射科，山东 济南 250014；3.山东省青岛市黄岛区中医医院放射科，山东 青岛 266500）

偏头痛是单侧搏动性、中重度的原发性头痛，伴恶心、呕吐，以及对视觉、听觉、嗅觉和体感刺激的超敏反应，有周期性发作和慢性损害的特点，可导致消极情绪、焦虑程度增加［1-2］。临床调查显示，偏头痛患者普遍存在焦虑、抑郁和睡眠障碍［3］，其出现焦虑的概率是未罹患偏头痛个体的2～3 倍［4］。然而偏头痛伴焦虑患者的脑功能改变尚不清楚［5］。疼痛疾病共病焦虑是目前研究的热点［6］。静息态fMRI 可在活体无创分析疼痛与焦虑共病的脑功能改变。目前已发现脑内有多个独立的、空间连贯的静息态脑功能网络［7］，执行控制网络（executive control network，ECN）即是其中之一。风火候偏头痛疼痛程度剧烈［8］，对心理、情绪影响较大，易伴发焦虑、抑郁情绪。本研究拟基于静息态fMRI 探讨无先兆偏头痛风火候患者的脑功能改变及其与焦虑情绪的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2021 年1—6 月选取山东中医药大学在校硕士研究生40 例，其中偏头痛风火候20 例（偏头痛组），男8 例，女12 例，平均年龄（24.65±1.18）岁，焦虑自评量表（self-rating anxiety scale，SAS）评分（38.30±8.32）分；健康对照组20 例（对照组），男8 例，女12 例，平均年龄（24.45±1.10）岁，SAS 评分（33.75±7.48）分。2 组一般资料具有可比性（均P＞0.05）。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准 ①符合无先兆偏头痛诊断标准［9］与中医风火候诊断标准［10］；②年龄18～30 岁；③病程＞6 个月且最近1 个月有偏头痛发作；④无fMRI检查禁忌证；⑤未合并心、脑、肝、肾、造血系统严重原发性疾病或精神疾病；⑥签署知情同意书。

1.2.2 排除标准 ①年龄＜18 岁或＞30 岁；②紧张型头痛等原发性头痛或继发性头痛；③妊娠或哺乳期妇女；④存在药物或酒精滥用者；⑤合并严重原发性疾病或精神疾病；⑥有fMRI 检查禁忌证；⑦不愿意合作者。

1.3 仪器与方法 采用Philips 3.0 T 高场强MRI扫描仪、12 通道矩阵头线圈进行BOLD-fMRI 数据采集。受试者在扫描过程中保持闭眼静息，身体保持静止不动，均匀呼吸。扫描范围包括全脑及小脑和脑干。功能成像采用单次激发GRE-EPI 序列，扫描参数：TR 3 000 ms，TE 35 ms，矩阵128×128，视野230 mm×230 mm，翻转角90°，层厚5 mm，无间隔，隔层扫描，连续扫描10 min。

1.4 静息态fMRI 预处理 基于MATLAB 2017a 平台，采用DPABI4.3 进行fMRI 数据预处理，包括去除前10 个时间点数据、时间层校正、头动校正、空间标准化、空间平滑、去线性漂移、滤波。选取0.01～0.08 Hz 内的信号，使用4 mm3半高全宽的高斯核函数对fMRI 图像进行空间平滑。

1.5 脑区确定 采用GIFT（Group ICA/IVA of fMRI Toolbox）V3.0b（https：//trendscenter.org/software/）中 独立成分分析（ICA）GIG-ICA 算法进行脑区分解，设定独立成分数为20 个，使用Rand Init 和Bootstrap 2 种方式重复运算50 次，最终确定脑功能网络。采用REST（Resting State fMRI Data Analysis Toolkit）V1.8 软件对2 组ECN 行两样本t 检验，以P＜0.001为差异有统计学意义，设置体素阈值256，连接规则rmm=4，进行Alphasim 校正，得到2 组ECN 差异脑区。

1.6 差异脑区ReHo 值提取 将偏头痛组患者差异脑区的峰值点设为球心，以半径6 mm 的球体区域为ROI。按照顺序，将ROIs依次记为ROI1、ROI2……ROIn。应用REST1.8 提取各ROI 对应的ReHo 值，分析偏头痛风火候ECN 差异脑区Reho 值与SAS 评分的相关性。

1.7 统计学方法 采用SPSS 16.0 统计软件进行数据分析。计量资料以表示，行两样本t 检验；计数资料比较行χ2检验。P 为双侧检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义；P＜0.01 为差异有显著统计学意义。相关性分析采用Pearson 相关分析法。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组差异脑区 2 组共有8 个差异脑区，偏头痛组右侧小脑扁桃体、左侧小脑后叶、右侧小脑后叶、右侧楔叶视觉联合皮质ReHo 值下降，右侧额中回、右侧尾状核体部、右侧额上回额极、左侧额上回ReHo 值升高（表1，图1）。

图1 2 组间差异脑区偏头痛组右侧小脑扁桃体、左侧小脑后叶、右侧小脑后叶、右侧楔叶视觉联合皮质ReHo 值下降，右侧额中回、右侧尾状核体部、右侧额上回额极、左侧额上回ReHo 值升高。十字交叉点为各差异脑区脑功能峰值点

表1 2 组差异脑区

2.2 差异脑区ReHo 值与SAS 评分的相关性（表2）相关性分析显示，右侧小脑后叶ReHo 值与SAS 评分呈正相关（r=0.327，P=0.039）；其他差异脑区ReHo值与SAS 评分无相关性（均P＞0.05）。

表2 2 组差异脑区ReHo 值与SAS 评分的相关性

3 讨论

《内经》认为“风气通于肝”，肝气郁结化火而上亢，风火扰动清窍导致头痛发作。“热重则痛”，风火候是偏头痛疼痛程度最重、最多见的中医证型，常伴有情绪障碍、急躁易怒等症状［11］。偏头痛具有进展性，发作日久易导致长期慢性头痛［12］，影响患者生活质量，明确其脑功能改变有助于精准地防治风火候偏头痛。研究表明，脑功能异常与持续焦虑状态相关［13］。

本研究显示，偏头痛风火候患者的右侧小脑扁桃体、左侧小脑后叶、右侧小脑后叶、右侧楔叶视觉联合皮质ReHo 值下降，右侧额中回、右侧尾状核体部、右侧额上回额极、左侧额上回ReHo 值升高。偏头痛风火候患者右侧小脑后叶ReHo 值与SAS 评分呈正相关。

本研究中偏头痛风火候患者SAS 评分略高于对照组，说明偏头痛风火候患者易并发焦虑障碍。偏头痛风火候脑功能异常与焦虑的因果关系尚不能明确，但两者之间互相影响，形成恶性循环。临床研究表明，慢性疼痛患者的焦虑水平与特定脑区的激活和静息脑网络链接关系密切［4］。ECN 由背外侧前额叶皮质和后顶叶皮质（主要是顶内沟区）组成［14］，其生理功能较多，包括情绪的生成与调节［15］，整合感觉和记忆信息，调节认知和行为，以及在持续注意、工作记忆中发挥不可或缺的作用［16］。ECN 的低连通性，以及眶额皮质和杏仁核高连通性之间的平衡失调，可能促进了社交焦虑障碍的发展［17］。右侧顶叶下叶是通往焦虑关键脑区的闸门，发挥调节持续焦虑的作用［18］。背外侧前额叶皮质与焦虑抑郁情绪调节有关［19］，在疼痛和焦虑的发生、发展中，多个额叶脑区被激活，背外侧前额叶皮质横跨了额上回与额中回［20］，本研究显示右侧额中回、右侧额上回额极、左侧额上回功能异常。功能影像学研究表明，尾状核的功能失调可能与社交焦虑障碍的发生、发展有关［21］。左侧枕下回低频振幅与焦虑状态呈负相关，健康人枕叶通过额叶-顶叶网络参与焦虑的处理［22］。本研究也发现偏头痛组患者焦虑程度较轻，但楔叶视觉联合皮质ReHo 值降低，提示视觉相关皮质功能改变可能与焦虑障碍存在相关性。除小脑脑区外，本研究显示偏头痛风火候患者差异脑区主要为额叶、尾状核、视觉相关脑区，纤维束成像发现三者之间存在解剖学上的纤维投射［23］，视觉功能障碍能否作为偏头痛早期的影像学标志具有深入研究的价值。

本研究显示，偏头痛风火候患者多个脑区的ReHo 值减低，反映了其情绪调节功能的下降。但本研究发现，偏头痛患者的小脑多个脑区异常，右侧小脑扁桃体、左侧小脑后叶、右侧小脑后叶ReHo 值均较对照组下降，提示局部神经元功能的一致性降低，因此，双侧小脑后叶和右侧小脑扁桃体功能在疼痛、情绪障碍出现时表现出异常。

本研究相关性分析发现，右侧小脑后叶功能与SAS评分呈正相关，说明小脑不仅有运动控制和协调的作用，对情绪处理也有重要作用，这与既往研究［24］一致。焦虑症患者小脑与楔前区的功能连接增加［25］，小脑损伤可导致显著的运动症状及执行功能、空间认知、语言，以及个性和情感的改变，包括焦虑症和抑郁症［26］。小脑后叶病变可导致注意力下降和行为改变［27］，这与ECN 的功能具有高度重叠性，提示ECN与小脑后叶存在内在联系。小脑后叶大脑活动的变化可能是焦虑的基础，共病焦虑患者的小脑扁桃体灰质可出现萎缩［28］，小脑后叶和内侧额叶间功能连通性降低，可能是焦虑等认知变化的潜在机制［29］。因此，通过调节右侧小脑后叶功能或能达到降低焦虑程度的目的。

研究表明，认知行为治疗可降低右侧小脑异常升高的ReHo 值，并可显著改善焦虑的相关症状［21］。因此，脑功能改变可作为客观的影像标志用于评价中药、针灸，以及其他疗法干预或改善偏头痛风火候患者焦虑症状的疗效。

本研究局限性：未考虑性别差异，而在10～75 岁人群中，女性偏头痛及抑郁症、焦虑症的发病率均高于男性［30］，因此男性与女性的脑功能改变可能存在差异；右侧小脑后叶功能与SAS 评分r 值为0.327，属于中等强度相关，其可靠程度与临床价值有待深入探讨。今后研究可扩大样本量进行分层、分类比较，观察不同变量之间的相关性。