眼部热敷贴治疗睑板腺功能障碍性干眼的临床效果及安全性评估

文 王大虎 徐蔚 刘新泉

作者单位：1.上海中医药大学附属龙华医院眼科，上海 200032；2.同济大学附属同济医院眼科，上海 200065。

睑板腺功能障碍（Meibomian gland dysfunction，MGD）是一种慢性、弥漫性的睑板腺异常，通常以睑板腺终末导管的阻塞和（或）睑板腺分泌物质或量的改变为特征，常引起眼部刺激症状、泪膜异常、眼表炎症及损伤等病变[1]。MGD发病的核心机制是睑板腺脂质粘稠度增加和导管上皮过度角化[3]。目前，MGD被认为是蒸发过强型干眼或脂质缺乏型干眼的最主要原因[4～6]。

以人群为基础的流行病学调查研究表明，亚洲的MGD患病率为46.2%～69.3%[7～10]。在美国和欧洲进行的一项多中心研究发现，超过80%的干眼患者有MGD[5]。目前治疗MGD的主要方法有物理治疗（清洁、热敷、按摩）、人工泪液、全身和局部抗生素、局部抗炎治疗等[11～13]。其中，眼睑热敷（eyelid warming or warm compress）旨在通过融化病理改变的睑脂来改善睑板腺分泌，增加泪膜的稳定性，为MGD的一种常规推荐的物理治疗方法[14]。

很多临床研究已证明热敷治疗MGD是安全、有效的[14～17]。其中，Goto等[16]报道了在使用红外线加热眼罩（2次/天，5分钟/次）治疗阻塞性MGD 2周后，患者的眼部不适症状、泪膜稳定性、眼表上皮损伤以及睑板腺孔阻塞均得到了改善。Mori等[17]使用一次性化学发热眼罩热敷眼睑2周后，发现MGD患者的干眼症状、泪膜稳定性也都得到了改善。由于国内应用眼部热敷贴治疗MGD相关性干眼的相关文献很少，为了填补这一方面的研究空白，本研究旨在评价眼部热敷贴治疗MGD性干眼的有效性和安全性。

1 材料与方法

1.1 诊断标准

参照干眼临床诊疗专家共识（2013年）及我国睑板腺功能障碍诊断与治疗专家共识（2017年）建议制定。主观症状：干燥感、异物感、烧灼感、疲劳感、不适感、视力波动等。体征：a.睑缘与睑板腺开口异常：睑缘顿圆、增厚、有新生血管、充血、黏膜消失、过度角化、形态不规则；睑板腺开口呈帽冠凸出，有白色角质蛋白堵塞或有黄色分泌物堵塞，更甚者睑板腺管开口消失；b.睑板腺分泌物排出难易程度及数量和（或）质量的改变：观察挤压后是否所有睑板腺均有分泌物排出及排出的分泌物性状；c.睑板腺腺体缺，如：睑板腺炎症持续多年后，睑板腺广泛萎缩；d.泪膜破裂时间（tear break-up time，BUT）检查≤5s。在具有主观症状基础上，同时有a、b、c项中任何1项异常可诊断为MGD，在此基础上具有d异常可诊断为MGD性干眼。

1.2 纳入标准

符合上述诊断标准；年龄18～70周岁，性别不限；患者具有良好的依从配合性，在观察治疗期间没有接受其他治疗，签署知情同意书者。

1.3 排除标准

近一年内有配戴角膜接触镜史；合并有严重的高血压、糖尿病以及其他心血管疾病、其他机体重大疾病或系统性疾病者；有眼部外伤史或眼睛手术史（如白内障、青光眼、屈光手术等）或角膜异常或其他原因引起的眼部神经异常和视力损伤；伴有结膜松弛症、睑缘畸形、倒睫以及难治性角膜溃疡、眼睑病变、结膜炎、角膜病、虹膜炎等疾病者；试验期间正在使用其他干扰本试验的治疗（如正在使用其他的药物治疗等）；眼睛对热量、玻璃酸钠药物过敏，眼部有感染者；婴幼儿、妊娠妇女；不能叙述治疗反应的疾病或精神错乱者；先天性异常（睑板腺导管、腺泡、开口异常）引起的睑板腺功能障碍者；3个月内参加过临床试验者。

1.4 脱落标准

经知情同意并筛选合格进入随机化试验的患者，因故未完成本方案规定的疗程及观察周期，视作脱落病例。

1.5 眼部热敷贴

眼部热敷贴（上海暖友实业有限公司，型号规格：眼部热敷贴185mm×80mm）产品技术原理是让空气中的氧气与铁粉及水在眼罩内部发生持续的化学反应，释放出稳定的热量。具有稳定、安全、可靠等特点。眼部热敷贴各项技术指标均达到了国家标准和企业标准要求，并由国家食品药品监督管理局上海医疗器械质量监督检验中心出具了合格检验报告（编号：国医检（设）字ZC2017第259号）。

1.6 研究设计

这是一项随机、对照、非盲、多中心临床研究。试验共入组144例（试验组72例、对照组72例），包括2018.10～2019.3上海中医药大学附属龙华医院就诊的患者（试验组36例和对照组36例），及2019.10～2019.4上海市同济医院就诊的患者（试验组36例和对照组36例）。采用SAS 9.0软件产生随机数字表，依照数字表将纳入患者随机分为眼部热敷贴治疗组及传统热敷毛巾对照组。本研究符合赫尔辛基宣言，由上海中医药大学附属龙华医院、上海市同济医院两所医院学术审核委员会批准，且所有患者在纳入研究前均签署知情同意书。

受试者按照随机表的先后顺序入组治疗，试验组和对照组的基本治疗方式为：人工泪液疗法3次/天，产品为玻璃酸钠滴眼液（生产单位：珠海联邦制药股份有限公司中山分公司，药品批准文号：国药准字H20040352，规格：5ml：5mg）。患者遵医嘱，首先清洁眼睑，采用消毒棉签蘸少许生理盐水对睫毛根部进行清洁，将眼睑周围分泌物及结痂物清理干净，清洁后使用眼部热敷贴或传统热敷毛巾方法（45±5℃）进行治疗，2次/天，早晚各一次，每次15分钟，分别于治疗后第4周、12周到医院随访。

1.7 疗效评估

1.7.1 眼表疾病指数（OSDI）

眼表疾病指数（OSDI）量表（见表1）是常用于干眼的主观量化问卷表，分值越高表明症状越明显。OSDI量表共包括12个项目，其中过去一周内症状包括5个项目、过去一周眼睛对生活的影响共4个项目、不同环境眼睛不适的感觉共3个项目，每个项目按持续影响、大部分时间、约一半时间、偶尔影响和从未影响分4、3、2、1、0分值划分。OSDI评分=眼表疾病指数（OSDI）问卷调查所得总分×25/回答的问题数，总分为0～100，有些问题不适用患者自身情况的，可以不回答。

表1 眼表疾病指数（OSDI）问卷调查表

1.7.2 主观症状评分

主观症状是干眼诊断必需评价的症状指标，评分越高，病症越严重。参照2002年中药新药临床研究指导原则，制定如下标准（见表2）。

表2 干眼症状程度描述及评分

1.7.3 泪膜破裂时间（BUT）

反映泪膜的稳定性，BUT越高，泪膜越稳定，正常BUT＞10s。下睑结膜滴入5～10μl荧光素钠或使用商品化荧光素试纸条，嘱患者眨眼3或4次，自最后1次瞬目后自然平视睁眼至角膜出现第1个黑斑的时间计算。

1.7.4 角膜荧光染色（CFS）

CFS是表征眼睛表面损害度的指标，通过角膜荧光素染色后染色点个数≥0个则为异常。荧光

素染色后，观察患者的角膜上皮有无着染，采用12分法：将角膜分为4个象限，每个象限为0～3分，无染色为0分；1～30个点状着色为1分；＞30个点状着色但染色未融合为2分；出现角膜点状着色融合、丝状物及溃疡等为3分。

1.7.5 泪液分泌试验（SIT）

SIT主要反映泪液分泌量多少的情况，是衡量治疗效果的体征指标，无表面麻醉的SIT试验正常为大于10mm/5min。将试纸置入被测眼下结膜囊的中外1/3交界处，瞩患者向下看或轻轻闭眼，5min后取出滤纸，测量湿长。

1.7.6 睑板腺分泌物质量

观察每只眼的下睑中间8个腺体，对其分泌物性状进行评分（0～24分），0分为正常，1分及以上为异常。评分标准如下：

0分：清亮、透明的液体；

1分：混浊的液体；

2分：混浊颗粒状分泌物；

3分：浓稠如牙膏状分泌物。

1.7.7 睑板腺分泌能力

观察每只眼的下睑，检测中间位置5个腺体，评估每个开口分泌物的状况和类型，对分泌物排出难易程度进行观察并评分（0～3分）。评分标准如下：

0分：挤压眼睑，可见5条腺体均具有分泌物排出能力；

1分：挤压眼睑，3或4条腺体具有分泌物排出能力；

2分：挤压眼睑，1或2条腺体具有分泌物排出能力；

3分：挤压眼睑，无睑板腺腺体具有分泌物排出能力。

1.8 治疗前、治疗后临床评价

所有试验均由固定参加试验人员对受试者进行试验开始前、试验过程中及试验结束后检查并记录检查结果。在治疗前将患者临床诊断情况、病史情况、眼表疾病指数（OSDI）、眼压、视力等的检查和记录，治疗4周、12周后均需对患者有效性指标、安全性指标进行评价和记录，将结果及时记录在病例报告表（CRF）上。治疗前的随访时间窗为±3天，治疗4周随访时间窗为±7天，治疗12周的时间窗为±10天。

1.9 安全性评估

通过对患者最佳矫正视力、眼压、裂隙灯、睫毛、眼睑、结膜、角膜、前房、晶状体等检查来评估眼部安全。同时，询问并记录患者有无发生严重不良反应事件，如角膜损伤、眼睑损伤、视力下降、局部皮肤过敏等。

1.10 统计分析方法

根据角膜荧光染色，仅较严重的眼被纳入研究，若双眼数据一致，取右眼数据研究。统计分析与判定均采用SAS 9.0软件完成。计量资料以均数±标准差表示，符合正态分布者采用t检验，不符合正态分布者采用秩转换的非参数检验；非等级计数资料采用卡方检验。分类指标的描述用各类的例数及百分数。P＜0.05认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

本研究共入组144例（试验组72例、对照组72例）。试验组72例（72眼）中，男性16例，女性56例，平均年龄为（44.7±13.7）岁；对照组72例（72眼）中，男性21例，女性51例，平均年龄为（39.5±13.8）岁。其中完成试验134例（试验组66例、对照组68例），脱落10例（试验组6例、对照组4例），脱落率为6.94%（试验组8.33%、对照组5.56%）。两组患者的年龄、性别构成经资料比较，差异无统汁学意义（P＞0.05），详见表3。

表3 人口学资料

2.2 疗效指标

2.2.1 两组OSDI评分和主观症状评分比较（表4）

表4 两组OSDI评分和主观症状评分比较（x±s）

治疗前，两组患者的OSDI评分和主观症状评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗4周、12周后，两组OSDI评分和主观症状评分均较治疗前明显降低（P＜0.01），且治疗组均优于对照组（P＜0.01）。

2.2.2 两组BUT、CFS和SIT结果比较（表5）

表5 两组BUT、CFS和SIT比较（x ± s）

治疗前，两组患者的BUT、CFS 和SIT 结果比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗4周、12周后，两组BUT均较治疗前升高（P＜0.01），仅在治疗12周后治疗组升高多于对照组（P＜0.01）。治疗4周后，虽然两组CFS评分较治疗前均降低（病情好转），但仅治疗组差异有统计学差异（P＜0.01），且治疗组的评分低于对照组（P＜0.01）。治疗12周后，两组CFS均较治疗前降低（P＜0.01），且治疗组的评分低于对照组（P＜0.01）。治疗4周、12周后，两组SIT均较治疗前无显著差异（P＞0.05）。

2.2.3 两组睑板腺分泌功能比较（表6）

表6 两组睑板腺分泌能力和睑板腺分泌物质量评分比较（x± s）

治疗前，两组患者的睑板腺分泌能力和睑板腺分泌物质量评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗4周、12周后，两组的睑板腺分泌能力评分均较治疗前降低（P＜0.01），且仅在治疗12周后治疗组的评分低于对照组（P＜0.01）。治疗4周、12周后，两组的睑板腺分泌物质量评分均较治疗前降低（P＞0.05），仅在治疗12周后差异有统计学差异（P＜0.01），且治疗组评分低于对照组（P＜0.05）。

2.2.4 安全性评估

与眼睑热敷可能有关的不良事件包括眼部干涩、眼睑水肿、眼红、视物模糊、结膜下出血等，但之后均消失。试验过程中各组均未发生严重不良事件，详见表7。

表7 不良事件总结表（SAS）

3 讨论

睑板腺功能障碍（MGD）是眼科常见疾病，是蒸发过强型干眼的主要原因。文献报道，[8,18,19]MGD的患病率随年龄增长而增加。随着电脑、平板、智能手机等视频终端（VDT）在工作生活中的广泛使用，MGD在电脑工作者中的患病率也很高（74.3%），且可加重VDT相关性干眼的严重程度[20,21]。

眼睑热敷可以通过融化异常粘稠的睑脂来改善睑板腺的功能，促进正常睑脂的分泌，增加泪膜的稳定性，从而改善MGD性干眼的眼部不适[14]。但到目前为止，融化睑板腺排泄管内脂质分泌所需的温度和时间尚未明确[12,14]。Murakami等[15]通过研究认为，将单个睑板腺体加热到40℃的温度可能是最佳的热敷疗法。这里的40℃指的是睑结膜和腺体的温度，而不是治疗装置接触面上的温度或眼睑外部皮肤的温度[15]。

眼睑热敷的应用，在MGD治疗中得到了广泛的研究[14～17,22～27]。其中，Murakami等[15]测试了8种接触式和非接触式的眼睑热敷（干热、湿热及化学活化干热）方法，发现大多数方法都能在第1分钟内将外上睑表面温度提高到40℃以上，其中湿热毛巾捆绑法是唯一能将所有3个眼睑表面（外上睑、外下睑和内下睑）的温度升高到40℃或以上的热敷方法。另外，Olson等[28]报告说，用40℃热毛巾敷于眼睑皮肤5分钟，可使阻塞性MGD患者的泪膜脂层厚度增加80%以上，15分钟后又增加20%，并认为泪膜脂层厚度的增加与症状评分的降低显著相关。由于热敷的温度随时间变化而变化[15]，为了达到有效的热敷温度则需要频繁更换热敷毛巾，劳动强度较大，因此这种实用经济的方法比较适合MGD的家庭治疗。

本研究在眼睑清洁及人工泪液治疗MGD性干眼的基础上，通过眼部热敷贴治疗组和传统热敷毛巾对照组的疗效比较，结果显示两组对于MGD性干眼的治疗均有效，且眼部热敷贴的疗效优于传统热敷毛巾。治疗4周、12周后，两组在OSDI评分和主观症状评分方面均较治疗前明显降低（P＜0.01），且治疗组均优于对照组（P＜0.01）。治疗12周后，BUT明显延长，CFS、睑板腺分泌能力及睑板腺分泌物质量评分均显著降低，且除SIT外，治疗组的疗效均明显优于对照组（P＜0.05）。以上表明，眼部热敷贴通过改善睑板腺功能来缓解眼部不适症状，如干燥感、异物感、烧灼感、疲劳感、不适感、视力波动等。

部分受试者在眼睑热敷治疗过程中出现了眼部干涩、水肿、眼红、视物模糊、结膜下出血等不适，但无一例出现严重不良事件。需要说明的是，眼睑热敷会导致短暂的视物模糊，可能是由于接触性热敷通过眼睑对角膜施加了轻微的压力而引起角膜变形[29]。另外，应该避免热敷温度过高，以免烫伤眼睑皮肤[30～34]。幸运的是，患者的疼痛反应是一种保护措施，它可以防止过热的温度损伤眼睑皮肤[35]。

综上所述，眼部热敷贴对于睑板腺功能障碍引起的干眼症具有良好的临床疗效和安全性，在治疗过程中未发生严重不良事件，治疗后患者主观症状及各项检查均得到明显改善，为一种方便可行的治疗方法。