中药联合硫酸羟氯喹治疗干燥综合征疗效和安全性的Meta 分析

黄淑霞，曹天雨，肖战说，殷海波

（1.中国中医科学院广安门医院，北京100053；2.北京中医药大学，北京100029）

干燥综合征（Sjögren's syndrome，SS）是一种慢性炎症性自身免疫病，以侵犯外分泌腺体、淋巴细胞增殖为特点，被认为是仅次于类风湿性关节炎的第二大常见风湿免疫性疾病。其发病机制不明确，目前主要倾向与遗传、免疫失调、感染、环境因素等相关［1］。临床主要表现为干燥性角膜炎（眼干）、口腔干燥症（口干），还可出现肌肉骨骼、血液、消化等系统损害［2］。该病好发于30～60 岁，女性多见，我国的患病率约为0.33%～0.77%。目前西医治疗方法主要包括局部对症治疗，系统受累则使用激素、免疫抑制剂或生物制剂，硫酸羟氯喹（hydroxychloroquine sulfate，HCQ）为干燥综合征合并系统受累时常用的免疫抑制剂，能够改善患者症状以及实验室指标，但是长期使用可有眼部损害［3］。

中医药对于干燥综合征有着独特的见解与治疗方法，古中医学上无与干燥综合征相似疾病记载，现代由路志正教授率先创立了“燥痹”病名，中医认为该病的基本病机为虚、瘀、燥、痹［4］。相关循证研究显示中药治疗干燥综合征在改善患者症状具有更明显的优势，而在改善实验室指标方面仍有不足［5］。近年来越来越多研究报道中药联合HCQ治疗SS 的有效性，本研究旨在通过Meta 分析对中药联合HCQ 治疗SS 进行客观评价，以期临床上更好的指导SS 的治疗。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验（RCT）；无论是否使用盲法；语言限制为中、英文。

1.1.2 研究对象 干燥综合征患者，其诊断符合2002 年干燥综合征国际分类（诊断）标准或2016 年ACR/EULAR 干燥综合征分类标准等国际公认标准。

1.1.3 干预措施 对照组：单用硫酸羟氯喹或配合基础治疗；治疗组：在对照组基础上联合中药治疗（其中中药限定为中药复方汤剂、颗粒、中成药、注射液等制剂，不包括中药提取物制剂如白芍总苷制剂、雷公藤多苷片等）。

1.1.4 结局指标 至少包含以下结局指标其一项：总有效率（疗效判定参照《中药新药临床研究指导原则》制订的标准）、不良反应率、唾液流率、吸墨试验（Schirmer 试验）、红细胞沉降率（ESR）、C-反应蛋白（CRP）、免疫球蛋白G（IgG）。

1.1.5 排除标准 （1）非随机对照试验、自身对照试验；（2）实验设计明显缺陷，诊断及疗效评判标准不明确、治疗组仅用中药或对照组包含针灸等中医疗法、使用其他西药治疗如甲氨蝶呤、激素等；（3）会议摘要等无法获取全文或数据不完整；（4）重复发表的研究，保留报告最全面的一篇文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索以下5 个数据库：知网、万方、维普、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed 数据库、Web of Science 数 据 库 和The Cochrane Library 数 据库（建库至2020 年10 月份）。中文检索词包括：“干燥综合征”、“自身免疫性外分泌腺体上皮细胞炎”、“ 中 药”、“ 随 机 对 照”等；英 文 检 索 词 包 括：“Sjögren's syndrome”、“SS”、“autoimmune exocrine gland disease”、“traditional chinese medicine”、“randomized controlled trial”等。

1.3 文献筛选和资料提取

由2 名研究员独立筛选文献、提取资料并进行交叉核对，如遇分歧，则讨论解决或邀第3 名研究人员讨论。资料提取信息包括：（1）纳入文献的基本信息：包括作者、发表年份、研究场所等；（2）研究对象基线特征；（3）干预措施的具体方案及疗程；（4）偏倚风险评价的关键信息；（5）关注的结局指标主要数据。

1.4 文献的偏倚风险评价

2 名研究员各自依据Cochrane 手册中的风险偏倚评估工具对纳入的RCT 从以下内容进行评价：（1）随机方法；（2）分配隐藏；（3）盲法；（4）结果数据的完整性；（5）选择性报告；（6）其他偏倚。双方核对后整合评价结果。

1.5 统计学处理

采用RevMan5.3 软件进行相关统计分析。计数资料：总有效率、不良反应率采用相对危险度（relative risk，RR）及其95%可信区间（95%CI）为效应指标，若不良反应率为0，则无法计算RR值，改用相对危险差（RD）。计量资料：唾液流率、滤纸试验、CRP、ESR、IgG 指标为连续型变量，故采用均数差（MD）或标准均数差（SMD）以及95% 可信区间表示。对所纳入的RCT 进行异质性检验，若I2≤50%且P≥0.10 时，表明异质性可接受，采用固定效应模型分析；若I2＞50%或P＜0.10 时，说明各研究间存在较高统计学异质性，进一步分析异质性来源，排除临床及方法学异质性来源后，使用随机效应模型分析，或进行亚组分析、敏感分析以降低研究间的异质性。制作漏斗图分析所纳入研究是否存在发表偏倚的可能。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

经各数据库检索获得文献1 708 篇，经过筛选最终纳入19 个RCT 研究［6-24］，涉及1 185 例患者，其中治疗组617 例，对照组568 例，文献筛选详细流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Flow chart of literature screening

2.2 纳入研究的基本特征和偏倚风险评估结果

纳入文献的基本特征见表1。偏倚风险结果显示：8 个RCT［3-9］使用了随机数字表法、1 个RCT［10］采用矩形分布函数产生的随机数字再按照入组次序排序、1 个RCT［11］使用SPSS19.0 进行随机分配、剩余8 个研究［12-19］未提及具体随机方法；1 个研究［11］报 告 了 分 配 隐 藏；1 个 研 究［11］报 告 了 盲 法；1 个 研究［18］脱落3 例患者；所有研究是否选择性报告结果及是否有其他偏倚来源不清楚。偏倚风险评价结果见表2 及图2。

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literatures

表2 纳入研究的偏倚风险评价结果Tab 2 Risk of bias assessment results of included studies

图2 纳入文献偏倚风险评价图Fig 2 Risk of bias assessment of included literature

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 对总有效率的疗效评价 共有14 个研究［7-9，11-13，16-18，20-24］报道总有效率，包括900 例患者。异质性检验结果显示I2=20%，P=0.23。使用固定效应模型Meta 分析结果表明，两组间的总有效率差异具有统计学意义［RR=1.34，95%CI（1.24，1.44），P＜0.000 01］。见图3。

2.3.2 对唾液流率的疗效评价 共有8 个研究［9，10，13，14，20，21，23，24］报 道 唾 液 流 率。因 组 间 测 量 唾 液流率方法不一致，部分采用非刺激性唾液流量测定法，部分采用刺激性唾液流量测定法，故使用SMD分析。异质性检验结果提示同质性较好（I2=0%，P=0.79），采用固定效应模型分析，结果显示两组间的唾液流率改善差异具有统计学意义［SMD=0.66，95%CI（0.47，0.85），P＜0.000 01］。见图4。

图4 中药联合HCQ 与单用HCQ 对唾液流率改善作用的比较Fig 4 Comparison of improvement of salivary flow rate between traditional Chinese medicine combined with HCQ and single use of HCQ

2.3.3 对Schirmer 试验的疗效评价 共有8 个研究［6，9，10，16，20，21，23，24］报 道Schirmer 试 验，涉 及476 例 患者。异质性检验结果提示存在异质性（I2=97%，P＜0.000 01），进行敏感性分析，发现剔除任何一项研究未能明显减少研究间异质性，故采用随机效应模型分析，结果显示两组间的Schirmer 试验改善差异 具 有 统 计 学 意 义［MD=2.56，95%CI（1.29，3.83），P＜0.000 1］。见图5。

图5 中药联合HCQ 与单用HCQ 对Schirmer 试验改善作用的比较Fig 5 Comparison of the improvement effect of traditional Chinese medicine combined with HCQ and single HCQ on Schirmer test

2.3.4 对降低CRP 水平的疗效 共有11 个研究［6，8，9，11，14，17，18，20-23］报道CRP，异质性检验结果提示高度异质性（I2=93%，P＜0.000 01），进行敏感性分析，发现剔除其中一项研究［6］后，异质性降低较明显（I2=41%，P=0.08），故对剩余10 个研究采用固定效应模型的Meta 分析，结果表明，两组间的CRP 改善差异具有统计学意义［MD=-3.53，95%CI（-3.93，-3.14），P＜0.000 01］。见图6。

图6 中药联合HCQ 与单用HCQ 降低CRP 的疗效比较Fig 6 Comparison of the effect of traditional Chinese medicine combined with HCQ and HCQ alone in reducing CRP

2.3.5 对降低ESR 的疗效评价 共有15 个研究［6，8，9，11，14-24］报道ESR，包括910 例患者，各研究间存在异质性（I2=89%，P＜0.000 01），敏感性分析未能找到影响异质性的研究，采用随机效应模型分析，结果显示治疗组［MD=-5.80，95%CI（-8.48，-3.13），P＜0.000 01］。组间基线水平差异较大，共有9 个研究ESR 治疗前的水平在50 mm/h 以上，5个研究ESR 治疗前水平为30～50 mm/h，1 个研究ESR 治疗前水平＜30 mm/h。按基线水平进行亚组分析结果显示：治疗前ESR＞50 mm/h，治疗组与对照组之间差异具有统计学意义［MD=-8.63，95%CI（-11.23，-6.02），P＜0.000 01］；治 疗 前ESR 30～50 mm/h，治疗组与对照组之间差异具有统 计 学 意 义［MD= - 4.91，95%CI（- 5.85，-3.98），P＜0.000 01］；治疗前ESR＜30 mm/h 的仅有一项研究（MD=0.53）。见图7。

图7 中药联合HCQ 与单用HCQ 降低ESR 的疗效比较Fig 7 Comparison of the efficacy of traditional Chinese medicine combined with HCQ and HCQ alone in reducing ESR

2.3.6 对降低血中IgG 水平的疗效评价 共有11个 研 究［6，8，14，17-24］报 道，异 质 性 检 验 结 果 显 示I2=92%，P＜0.000 01，进行敏感性分析，发现剔除其中一 项 研 究［8］，异 质 性 下 降 了38%（I2=54%，P=0.02），经研究者们讨论，未能找到异质性来源，故剔除该研究后使用随机效应模型分析，结果显示两组差 异 具 无 统 计 学 意 义［RR=-0.24，95%CI（-1.60，1.13），P=0.73］。见图8。

图8 中药联合HCQ 与单用HCQ 降低血清IgG 水平的疗效比较Fig 8 Comparison of therapeutic effects of traditional Chinese medicine combined with HCQ and HCQ alone in reducing serum IgG level

2.3.7 不良 反 应 共 有11 个研究［6，10，12-14，16，19，20-22，23］报道不良反应，其中3 个研究［19，22，23］显示治疗组和对照组均未出现不良反应，1 个研究［20］提及4 例患者出现腹泻、大便稀软，但未说明哪一组，1 个研究仅描述对照组出现的具体不良反应［16］。常见不良反应主要包括胃肠道不良反应、皮疹、肝功异常、视物模糊。最终纳入10 个研究，采用固定效应模Meta 分析结果显示，两组患者不良反应方面的差异无统计学 意 义［RD=-0.03，95%CI（-0.07，0.01），P=0.14］。见图9。

图9 中药联合HCQ 与单用HCQ 治疗干燥综合征的不良反应率比较Fig 9 Comparison of adverse reaction rate between traditional Chinese medicine combined with HCQ and single HCQ in the treatment of Sjogren's syndrome

2.3.8 发表偏倚 对总有效率进行发表偏倚分析，并绘制漏斗图（图10）。漏斗图显示各点在中线两侧未分布堆成，提示存在一定的发表偏倚。其原因可能与效应量较少的研究及阴性结果未得到发表等因素相关。

图10 两组总有效率漏斗图Fig 10 Funnel plot of total effective rate of the two groups

3 讨论

中药治疗干燥综合征从病位、病情、发病季节等结合疾病各阶段特点总体上治疗［20］，具有较大的灵活性。而相关动物实验研究也证明中药通过可通过抑制上皮细胞、B 细胞、T 细胞等，从多靶点、多途径实现减轻免疫反应的作用以改善SS 患者病情［25］。其中中药对于唾液腺的功能改善可能与其作用于水分子通道蛋白（AQPs），尤其调节与唾液分泌密切相关的AQP5 蛋白，抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-1β 的释放相关［26，27］。另一方面，中药可能通过下调白细胞介素1、TNF-α、核因子κB、Toll 样受体4 等炎症因子的表达，降低了免疫炎症反应，从而促进泪液分泌，发挥缓解眼干症状的作用［28，29］。ESR、CRP 的升高与炎症反应密切相关，在自身免疫性疾病中常作为评价疾病活动度的指标之一［30］。有研究显示血清IgG 水平与干燥综合征疾病活动指数成正相关，故降低患者ESR、CRP 以及IgG 水平，能够在一定程度上改善病情［31］。近年来一些学者对中药治疗SS 的疗效进行了系统评价，结果显示中药在改善上述症状及指标具有一定的疗效且不易引起不良反应［32-34］。综上，无论是临床研究还是实验研究，中药治疗干燥综合征都具有潜在的作用。

本研究系统评价了中药联合硫酸羟氯喹治疗干燥综合征的疗效，Meta 分析结果显示，中药复方联合硫酸羟氯喹治疗后，治疗组在总有效率、唾液流率、Schirmer 试验、ESR、CRP 与对照组的差异具有统计学意义，说明纳入研究的治疗组患者在唾液腺、泪腺分泌功能、炎症指标方面总体改善程度较对照组明显，但此次研究结果显示两组在IgG 和不良反应的差异无统计学意义。安全性方面，纳入研究所见视物模糊、肝功异常不良反应均来自对照组，治疗组没有相似不良反应报告，且目前无证据证明中药联合用药会增加患者副反应，综上，这些证据为干燥综合征的治疗提供了一定参考价值。

但是本研究仍存在以下局限性：（1）纳入文献的方法学质量普遍低，8 个研究未对分配方法进行详细说明，部分异质性来源无法解释，应结合临床谨慎评估分析结果；（2）纳入研究的样本量较小，影响结果的准确性，各研究间的疗程、用药剂量不一致，可能造成偏倚；（3）未对灰色文献进行检索；（4）存在发表偏倚可能。

综上所述，目前研究证据表明中药复方联合硫酸羟氯喹治疗SS 在改善唾液流率、Schirmer 试验、ESR、CRP 指标方面优于单用硫酸羟氯喹，能明显提高治疗总有效率，而在改善IgG 指标、不良反应方面与对照组的差异不具有显著差异。基于上述局限性，开展多中心、大样本、高质量的研究，制定统一的评判标准，多方面评价结局以获得进一步验证是未来的研究方向。

作者贡献度说明：

黄淑霞：构思文章及撰写，确定检索词、检索文献、提取信息；曹天雨：确定检索词、筛选文献及核对、对文章及表格进行修改；肖战说：检索文献、筛选文献及核、提取信息；殷海波负责选题、设计及审阅，致谢。