添加益生菌的早期滋养性肠内营养治疗对重症脑卒中患者胃肠功能及血清炎症因子的改善作用

管石侠，张宝，侯丽丽，程靖，杨乐，蒋建华

1 安徽医科大学第一附属医院内分泌科，合肥 230022；2 安徽医科大学第一附属医院临床营养科

脑卒中是一种由于脑血管发生阻塞或破裂而导致脑实质损伤的临床综合征，其病死率和致残率均较高［1］。在脑卒中发病后，由于脑组织供血减少及机体应激反应，大量炎症因子被释放出来，此外，重症脑卒中患者由于胃肠供血减少等因素致使胃肠黏膜吸收能力下降，胃肠上皮细胞由于缺乏足够营养而出现萎缩及凋亡，肠道屏障功能受损引发肠道菌群移位，加剧机体炎症反应［2］。肠内营养（EN）可为患者全身包括胃肠黏膜提供营养物质，对维持胃肠道正常生理功能、减少肠道细菌移位等方面具有重要生理意义；肠道微生态平衡是维持胃肠道正常生理功能主要因素［3］，研究提示，微生态制剂可维持及恢复胃肠功能、防治肠道菌群失调、抑制机体炎症反应、降低感染发生率［4］。本研究对重症脑卒中患者给予添加益生菌的早期滋养性EN，观察患者治疗前后胃肠功能及血清炎症因子水平的改善情况，为完善脑卒中危重症患者的治疗方案提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016 年7 月—2020 年12 月入住安徽医科大学第一附属医院ICU 的重症脑卒中患者86 例。纳入标准：①年龄≥18 周岁；②进入ICU 后12～24 h 内无明显肠道梗阻及肠道缺血症状；③血流动力学基本稳定；④急性胃肠损伤（AGI）≤Ⅲ级且入组后可耐受EN 治疗；⑤入住ICU时间不少于7 d。排除标准：①因胃肠内喂养不适应或其他原因导致EN 无法继续；②严重免疫功能低下；③严重肝肾功能不全；④慢性疾病终末期。采用随机数字表法将患者分为益生菌组26 例、滋养组30 例和足量组30 例。益生菌组男18 例、女8例，年龄（55.8 ± 12.8）岁，体质量指数（BMI）为（21.2±2.5）kg/m2，入组时APACHEⅡ评分（23.7±5.6）分；滋养组男21 例、女9 例，年龄（54.5±16.9）岁，BMI（20.8±2.8）kg/m2，入组时APACHEⅡ评分（22.1 ± 4.9）分；足量组男19 例、女11 例，年龄（50.6 ± 15.8）岁，BMI（22.2 ± 3.7）kg/m2，入组时APACHEⅡ评分（24.4 ± 6.8）分。三组性别、年龄、BMI 及入组时APACHEⅡ评分具有可比性。本研究获得安徽医科大学伦理委员会批准，并得到患者家属的知情同意。

1.2 治疗方法 患者入住ICU 后均给予控制血压及颅内压、营养神经、预防感染等基础治疗。三组均给予肠内营养混悬液（百普力，4.184 kJ/L，荷兰纽迪西亚公司）行EN 治疗。采用肠内营养泵连续输注16～20 h，停止喂养4～8 h，起始速度20～30 mL/h，若无明显胃肠不耐受症状，逐步增加输注速度。滋养组给予早期滋养性EN，即入住ICU 72 h内达到目标营养量［104.6 kJ/（kg·d）］的25%［5］；足量组给予早期足量EN，即入住ICU 72 h 内达到目标营养量的60%［6］；益生菌组在滋养组基础上添加双歧杆菌三联活菌胶囊（上海上药信谊药厂有限公司）420 mg，用20 mL 温水水化后经鼻饲管注入，每日2 次，连续治疗7 d。滋养组和益生菌组于入住ICU 72 h 后开始酌情增加目标营养量，7 d 后达到足量EN。

1.3 观察指标

1.3.1 胃肠功能 于入组前1天及第7天评估患者胃肠功能。将无胃肠功能损伤者定为0 级，对存在胃肠功能损伤者采用2012 年欧洲危重病学会提出的急性胃肠损伤（AGI）分级标准［7］进行分级：胃肠功能部分受损但可自限为1级；存在胃肠功能障碍，经干预后胃肠功能可恢复为2 级；已发生胃肠功能衰竭，经干预后胃肠功能及全身状况无明显改善为3级；胃肠功能障碍且伴有远隔器官功能衰竭，AGI成为危及生命的因素为4级。

1.3.2 血清炎症因子 于治疗前1天及第7天采集患者静脉血，分离血清，采用全自动生化分析仪测定C反应蛋白（CRP），采用ELISA法测定肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）、白细胞介素12（IL-12），试剂盒购于美国R&D公司。

1.3.3 胃肠不耐受症状 记录EN 期间患者恶心、呕吐、腹胀、腹泻、肠鸣音异常、胃潴留（24 h 胃残余量≥500 mL）等胃肠不耐受的发生情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS17.0 统计软件。采用Kolmogorov-Smirnov 法对数据进行正态分布检验，符合正态分布的计量资料以xˉ±s表示，两组间比较用t检验，三组间比较采用方差分析；计数资料以率表示，采用χ2检验或Fisher 确切概率法。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组治疗前后胃肠功能分级比较 三组治疗前胃肠功能分级比较差异无统计学意义（P均＞0.05）。治疗后益生菌组0 级患者比例升高，2 级患者比例降低（P均＜0.05）；滋养组和足量组各级患者比例均无明显变化（P均＞0.05）。见表1。

表1 三组治疗前后AGI分级情况比较［例（%）］

2.2 三组治疗前后血清炎症指标比较 三组治疗前血清CRP、TNF-α、IL-6、IL-12 水平比较差异均无统计学意义（P均＞0.05）。三组治疗后CRP、TNF-α、IL-6、IL-12 水平均较治疗前下降（P均＜0.05），其中益生菌组各指标低于滋养组和足量组，滋养组各指标低于足量组（P均＜0.05）。见表2。

表2 三组治疗前后血清CRP、TNF-α、IL-6、IL-12水平比较（xˉ± s）

2.3 三组胃肠不耐受症状发生情况比较 益生菌组恶心、腹胀、腹泻、肠鸣音异常发生率低于滋养组和足量组（P均＜0.05）；滋养组腹胀、肠鸣音异常发生率低于足量组（P均＜0.05）；三组呕吐、胃潴留发生率比较差异无统计学意义（P均＞0.05）。见表3。

表3 三组胃肠不耐受症状发生情况比较［例（%）］

3 讨论

胃肠功能障碍是脑卒中常见并发症，虽然重症脑卒中患者主要的损伤在中枢神经系统，但内脏神经及自主神经功能同样会受到极大影响，致使患者胃肠激素水平紊乱，肠道酸碱失衡，肠壁水肿、胃肠动力下降，出现不同程度胃肠功能障碍，主要表现为恶心、呕吐、腹胀、腹泻、便秘等，为患者EN 的安全性和充分性带来极大挑战，若营养治疗不及时，极易引发患者出现营养不良，增加不良临床结局风险。研究者发现［8］，在脑卒中发病初期，患者营养障碍发生率约为15%，并随着病程延长而急剧增加，卒中7 d后营养障碍发生率高达30%。因此，给予重症脑卒中患者及时、安全、有效的营养治疗十分必要。

早期EN 不仅能够为机体提供营养，还有其非营养性益处，包括保持肠道菌群稳定、防止肠道黏膜萎缩、促进肠道黏膜上皮修复等［9］，目前已成为临床患者营养治疗的首选方式。给予住院患者早期EN支持已得到临床普遍认可，针对危重患者，早期EN的策略为初期低热量供给，后逐步过渡到目标供给量［10］。因此，本研究参照文献［5］采用早期提供总热量的25%进行早期滋养性EN，再根据胃肠耐受情况酌情增加，经过1周适应期后逐步增加至目标量，结果显示，滋养组治疗后AGI 0级和1级患者比例呈上升趋势，2 级和3 级患者比例呈下降趋势，足量组治疗后1级和2级患者比例呈上升趋势，甚至出现4级患者，0级和3级患者比例出现下降趋势。分析其原因，可能是由于肠内小剂量的营养滋养可在一定程度上修复胃肠功能，促进消化道内有益菌群生长，降低肠道细菌毒力，达到足量EN 产生的胃肠保护效果［11］。同时，滋养组腹胀、肠鸣音异常的发生率较足量组降低，表明少量的肠内滋养能够减少EN 用量增加过快、营养物质吸收不完全带来的腹胀、腹泻等胃肠不耐受的发生。

由于脑卒中所致的机体应激、抗菌药物的使用等因素，患者存在不同程度的肠道菌群失调［12］，主要表现在肠道微生物多样性减少、益生菌比例显著下降，而拟杆菌门等有害菌比例大幅增加［13］。PAN等［14］研究发现，益生菌链球菌属如粪肠球菌比例在缺血性脑卒中后降低。吴莉娟等［15］报道，在重症脑卒中患者中，与仅给予EN 治疗者相比，双歧杆菌联合EN 治疗者的肠道菌群乳酸杆菌、双歧杆菌等有益菌群数量明显升高，而大肠杆菌、肠球菌等有害菌群数量明显降低。本研究在早期滋养性EN 的基础上添加益生菌制剂，结果显示，益生菌组较滋养组胃肠不耐受症状发生率显著降低；益生菌组治疗后AGI 0级和1级患者比例较滋养组显著升高，2～4级患者比例较治疗前明显降低。益生菌组及滋养组治疗后AGI 0 级和1 级患者比例呈上升趋势，2 级及3级患者比例呈下降趋势，提示添加益生菌的早期滋养性EN 对危重病患者肠道功能的改善作用优于单纯滋养性EN。其机制可能是由于本研究采用的益生菌制剂双歧杆菌三联活菌胶囊包含长型双歧杆菌、粪肠球菌和嗜酸乳杆菌三联活菌，进入肠道后可直接补充生理性有益菌，发挥了纠正肠道菌群失衡、维护肠道吸收、改善胃肠功能等重要作用［16］。

脑卒中患者外周血炎症因子水平升高，其机制可能源于肠屏障功能的破坏。脑卒中引发的肠道缺血导致局部炎症介质水平升高，可以直接破坏肠上皮细胞，致病菌及内毒素通过受损的肠屏障进入外周血，引发炎症反应［17］。研究发现，脑卒中发病后体内IL-6、CRP 等炎症因子即可出现升高，且其升高程度与肠道菌群失调存在相关性［18］。CHEN 等［19］研究表明，食蟹猴发生大脑中动脉闭塞后，其血浆IL-6等炎症因子水平长期持续升高，并导致肠道黏膜屏障受损。益生菌制剂可在一定程度上补充肠道有益菌群，对修复肠道菌群屏障、抑制肠道致病菌移位、减轻机体炎症反应具有重要意义［9，12］。本研究结果显示，三组重症脑卒中患者治疗后血清CRP、TNF-α、IL-6、IL-12 水平均较治疗前降低，其中益生菌组血清炎症指标低于其他两组。这表明添加益生菌的早期滋养性EN 治疗对重症脑卒中患者炎症因子的抑制作用优于单纯滋养型EN和足量EN治疗。

综上所述，重症脑卒中患者采取添加益生菌的早期滋养性EN 治疗可有效降低胃肠不耐受发生率、修复胃肠功能，并可降低血清炎症因子水平，抑制机体炎症反应，促进患者临床转归。