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基于剪切波弹性成像技术评价潜阳育阴颗粒改善阴虚阳亢型老年高血压早期肾损害的临床研究

2022-05-20方媛张蓓蓓黄辉丁康徐奚如潘明垚王晗

南京中医药大学学报 2022年4期
关键词:潜阳杨氏模量肾小管

方媛,张蓓蓓,黄辉,丁康,徐奚如,潘明垚,王晗,

(1.南京中医药大学附属医院,江苏 南京 210029;2.郑州人民医院中医科,河南 郑州 450002;3.南京中医药大学附属宿迁市中医院,江苏 宿迁 223805;4.南京中医药大学第一临床医学院,江苏 南京 210023)

高血压是老年群体中的常见病和高发病,据统计,在≥80岁的高龄人群中,高血压的患病率接近90%[1],而与年龄相关的高血压肾损害在老年高血压群体中有更高的发病率[2]。高血压肾损害不仅涉及肾小球和血管,还会导致肾小管间质纤维化,最终引起终末期肾病(End stage renal disease,ESRD)[3]。潜阳育阴颗粒为江苏省中医院的院内特色制剂,具有补益肝肾、活血通络之效。前期开展的大量研究提示其对高血压患者早期肾脏损害具有保护效应[4],机制与减轻肾脏局部炎症、氧化应激、抗纤维化有关[5]。老年高血压肾损害在疾病发展中比较隐匿,传统的生化检测及常规超声检查在评价肾脏纤维化存在早期发现困难,可重复性差,无量化指标等不足。近年来,超声弹性成像技术在评估肾纤维化中得到广泛应用,成为新型热点技术。其中,剪切波弹性成像(Shear wave elastography,SWE)是一种操作方便、无损伤、重复性好以及可定量的评估肾间质纤维化的检查方法。本研究旨在运用此新型技术,结合血清肾纤维化和肾小管损伤指标,观察在血压控制达标下,潜阳育阴颗粒对老年高血压早期肾损害患者的疗效,验证其抗纤维化的临床效应。

1 临床资料

1.1 一般资料

选取2020年9月至2021年9月就诊于南京中医药大学附属医院老年科门诊或住院经确诊为高血压早期肾损害患者,共筛选成功入组44例,根据SPSS 23.0统计学软件生成随机编号,分为治疗组22例和对照组22例。其中共脱落4例(对照组2例,治疗组2例),最终共完成40例,治疗组和对照组各20例。2组患者性别、年龄、病程、身高、体质量、心率、血压比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性,见表1。本研究通过江苏省中医院伦理委员会审批(伦理批号:2020NL-080-106-02)。

表1 2组患者基线资料比较Table 1 Comparison of baseline information of patients in both groups

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准

(1)高血压诊断标准参照《中国高血压防治指南(2018年修订版)》[6]:在未服用降压药物的情况下,非同日3次测量诊室血压,收缩压(SBP)≥140 mmHg和(或)舒张压(DBP)≥90 mmHg;SBP≥140 mmHg和DBP<90 mmHg为单纯收缩期高血压。有高血压史,目前正在服用降压药的,尽管血压<140/90 mmHg,也诊断为高血压。1级高血压:收缩压介于140~159 mmHg和(或)舒张压介于90~99 mmHg。2级高血压:收缩压介于160~179 mmHg和(或)舒张压介于100~109 mmHg。

(2)高血压早期肾损害标准参照改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)于2012年最新提出的慢性肾脏病的分期划分[7],满足近期检查估算肾小球滤过率(eGFR)≥60 mL·min-1·1.73 m-2且尿白蛋白/尿肌酐比值(UA/CR)介于30~300 mg·g-1。

1.2.2 中医证候诊断标准 参照卫生部2002年制定的《中药新药临床研究指导原则》[8]高血压阴虚阳亢型进行辨证分型,主症:眩晕,头痛,腰酸,膝软,五心烦热;次症:心悸,失眠,耳鸣,健忘;舌脉:舌红少苔,脉弦细而数。符合主症1项加次症2项,结合舌脉即可诊断。

1.3 纳入、排除及脱落标准

1.3.1 纳入标准 ①年龄在60~80岁;②符合原发性高血压病(1~2级)、高血压早期肾损害标准及中医阴虚阳亢证诊断标准;③有高血压病史5年以上,使用ARB或联合CCB类药物后能将血压控制达标,SBP≤140 mmHg和(或)DBP≤90 mmHg;④自愿签署知情同意书。

1.3.2 排除标准 ①继发性高血压;②合并严重心血管靶器官并发症,如急性心肌梗死、脑卒中、心力衰竭Ⅳ级、恶性心律失常等;③已使用其他治疗原发性高血压病的中西药物;④有明确使用ARB类药物或CCB类药物禁忌症者;⑤肝功能显著异常者;⑥有精神疾病史;⑦妊娠及哺乳期妇女;⑧正参与其他药物临床试验研究者。

1.3.3 脱落标准 ①依从性差,未按要求服药者;②纳入后资料不完善者;③主动退出研究者。

2 方法

2.1 治疗方法

对照组:予A(ARB)或A+C(ARB+CCB)标准降压治疗方案[9]。ARB选择缬沙坦80 mg·d-1、厄贝沙坦150 mg·d-1或替米沙坦80 mg·d-1(不限定生产厂家);CCB选择氨氯地平5 mg·d-1(不限定生产厂家),口服。

治疗组:在对照组降压方案的基础上加潜阳育阴颗粒。潜阳育阴颗粒为江苏省中医院院内制剂(生产批号:苏药制字Z20100007),由鬼针草、制何首乌、山茱萸、玄参、牛膝、泽泻组成,每袋10 g,每次10 g,每日3次,开水冲服。

2组均连续治疗12周。

2.2 观察指标及方法

2.2.1 中医证候积分及疗效评价 治疗前后记录2组患者中医阴虚阳亢证量化积分,参照《中药新药临床研究指导原则》[8]并结合临床,其中主症:眩晕、头痛、腰酸、膝软、五心烦热,次症:心悸、失眠、耳鸣、健忘。主症正常计0分、轻度计2分、中度计4分、重度计6分,次症正常计0分、轻度计1分、中度计2分、重度计3分。积分越高,症状越严重。

疗效评定:①显效:临床症状、体征明显改善,证候积分减少≥70%;②有效:临床症状、体征均有好转,证候积分减少≥30%,<70%;③无效:临床症状、体征无明显改善,甚至加重,证候积分减少<30%。总有效率=(显效+有效)/全部例数×100%。

2.2.2 血压监测 治疗前后对患者晨起空腹血压进行监测[9],受试者安静放松,同侧手臂坐位测量。统一使用校正电子血压计(鱼跃臂式血压计,型号:YE690)测量2次,间隔1~2 min,取平均值,若SBP或DBP的2次读数相差5 mmHg以上,应测量第3次,取读数最接近的2次的平均值记录。

2.2.3 血清纤维化指标 采集患者治疗前后空腹静脉血各5 mL,3 000 r·min-1离心10 min后取上清,存于-80 ℃冰箱。后常温溶化、混匀、稀释、加样,用ELISA法测定患者血清转化生长因子β1(TGF-β1)、透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)、Ⅲ型前胶原N端肽(PⅢ NP)水平,试剂盒均购于南京金益柏生物科技有限公司,货号:JEB-10113、JEB-10384、JEB-12118、JEB-10385、JEB-10380,检测仪器为美国BIOTEK公司ELX800光吸收酶标仪,严格按照试剂盒说明书步骤进行检测。

2.2.4 肾小管损伤指标 留取患者的随机尿液8 mL,存于-80 ℃冰箱,后常温溶解、混匀、稀释、加样,采用ELISA法检测中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)、肾损伤分子-1(KIM-1)、白细胞介素-18(IL-18)含量,试剂盒均购于南京金益柏生物科技有限公司,货号:JEB-10253、JEB-11136、JEB-10092,检测仪器为美国BIOTEK公司ELX800光吸收酶标仪,严格按照试剂盒说明书步骤进行检测。

2.2.5 肾脏杨氏模量Emean值 由经过标准化培训的超声专业医师按常规操作进行超声检查。采用Supersonic超声诊断仪(型号:AixPlorer),选RENAL模式,首先进行肾脏常规测量;待常规测量完毕后进入RT-SWE模式,取左肾下极实质区纵切面为感兴趣区,放置取样框,待其内彩色充盈良好时定帧,打开Q-Box(直径1.0 cm),重复取样3次,取其Emean值的均数作为患者最终测值,所有图像均保存为DICOM格式,再由另一影像科医师对图像质量进行质控。

2.2.6 安全性评价 治疗前后检测患者血常规、尿常规、粪便常规及肝肾功能指标,监测心电图,观察研究期间不良反应的发生情况。

2.3 统计学方法

3 结果

3.1 2组患者治疗前后中医证候积分比较

结果见表2。

表2 2组患者治疗前后中医证候积分比较Table 2 Comparison of TCM syndrome scores of patients before and after treatment in both

3.2 2组患者治疗前后中医临床疗效比较

结果见表3。

表3 2组患者治疗前后中医临床疗效比较(n=20)Table 3 Comparison of clinical efficacy of TCM symptoms before and after treatment in both groups (n=20)

3.3 2组患者治疗前后血压情况比较

结果见表4。

表4 2组患者治疗前后血压情况比较Table 4 Comparison of blood pressure before and after treatment in both groups

3.4 2组患者治疗前后血清纤维化指标比较

结果见表5。

表5 2组患者治疗前后血清纤维化指标比较Table 5 Comparison of Serum fibrosis indexes before and after treatment in both groups

3.5 2组患者治疗前后肾小管损伤指标比较

结果见表6。

表6 2组患者治疗前后肾小管损伤指标比较Table 6 Comparison of renal tubular injury markers before andafter treatment in both

3.6 2组患者治疗前后杨氏模量值比较

结果见表7。

表7 2组患者治疗前后Emean值比较Table 7 Comparison of Emean value before and after treatment between the 2 groups

4 讨论

高血压肾损害已取代肾小球疾病成为老年患者ESRD的第2位病因[2],高血压早期肾损害的防治是阻止其转向ESRD的关键策略。肾纤维化是包括高血压肾损害在内的慢性肾脏病(Chronic kidney diseases,CKD)的共同病理基础,因此,防治肾间质纤维化对于改善高血压患者不良肾脏结局具有重要意义。

高血压归属于中医学“眩晕”“脉胀”“头痛”等范畴,岐黄学者方祝元教授潜心高血压研究近30年,认为“肝肾阴虚,瘀阻肾络”是老年高血压肾损害的关键病机[10]。并据此病机,创制干预高血压肾损害的特色制剂——潜阳育阴颗粒,方中制何首乌、山萸肉、川牛膝、鬼针草、泽泻、玄参共奏补益肝肾、活血通络之效。实验研究表明潜阳育阴颗粒通过烟酰胺N-甲基转移酶(NNMT)介导的表观遗传通路可明显改善高血压肾损害[11],且组方成分中的山柰酚、槲皮素、阿魏酸等可能是其改善高血压肾损害的主要药效物质[12]。本研究显示,潜阳育阴颗粒联合标准降压治疗可明显降低老年患者血压,尤其是降低收缩压,减少脉压差。同时可显著改善患者眩晕、腰酸、五心烦热、心悸等症状,具有较好的临床疗效。

高血压会损伤肾小管细胞,诱导上皮-间充质转化和肾间质纤维化[13]。肾小管细胞受损时近曲小管分泌大量NGAL,使得尿中NGAL水平升高;KIM-1参与肾小管损伤的修复,裂解后从尿液中排出;IL-18作为细胞因子,参与高血压肾损害炎症反应及氧化应激的过程。因此,尿中NGAL、KIM-1及IL-18含量是较好的高血压早期肾损害的诊断指标。本研究显示:潜阳育阴颗粒可显著降低早期肾损害指标尿KIM-1、IL-18含量,提示潜阳育阴颗粒可及早干预肾损害,挽救肾小管功能,再次表明了潜阳育阴颗粒对老年高血压肾损害患者具有肾保护效应。

TGF-β存在于高血压肾纤维化的各个阶段,血清中TGF-β1含量是反映纤维化程度的经典指标。LN、HA、PⅢ NP、Ⅳ-C为细胞外基质的主要成分或是胶原形成过程中的中间产物。肾脏受到压力负荷、炎症反应、氧化应激等可导致各种纤维化因子的过度表达,因此血液中HA、LN、PⅢ NP、Ⅳ-C的含量可间接反映体内纤维化激活程度。在本研究中我们发现潜阳育阴颗粒可有效降低患者血清中纤维化指标TGF-β1、HA、LN及PⅢ NP表达水平,其可能是通过及早抑制肾间质成纤维细胞激活、增殖,干预细胞外基质生产、降解,抑制肾纤维化的发生。

剪切波弹性成像具有超高速成像技术,通过产生聚焦超声能量脉冲,发生微观的组织位移,实时捕获剪切波,实现瞬时SWE,得到组织的杨氏模量,即组织弹性的绝对值。弹性模量越大,组织越硬。Hassan[14]等发现对于进展期糖尿病肾病患者,SWE成像可作为一种简单实用的定量评价CKD形态学变化和CKD分级的鉴别方法。Samir[15]等发现CKD患者肾脏硬度高于正常健康对照者,且杨氏模量存在差异。朱玲斐[16]等发现,随着肾间质纤维化程度的增加杨氏模量值显著性增加,肾小球硬化程度、肾间质纤维化程度与杨氏模量均呈正相关。侯迎迎[17]等研究发现杨氏模量值Emean作为诊断CKD的灵敏度最高,且与CKD分期呈显著正相关。高血压肾损害患者主要病理改变在肾小球球性硬化,肾小管萎缩及间质纤维化[18],本次纳入研究的患者处于肾损害早期,肾功能尚在代偿期,病变位于肾小球、系膜、肾小管及间质水平,肾皮质富含肾小球、肾小管、部分血管及结缔组织成分,故肾皮质对损伤及硬度变化敏感,潜阳育阴颗粒能够降低患者杨氏模量Emean值,通过改变患者肾脏组织弹性,改善肾纤维化,从而改善老年高血压早期肾损害。通过本研究的血清纤维化指标和SWE指标提示,潜阳育阴颗粒对老年高血压肾损害患者具有抑制肾纤维化的临床效应。

综上,潜阳育阴颗粒具有改善阴虚阳亢型老年高血压患者早期肾损害和肾脏纤维化作用。本研究不足之处在于部分高龄研究对象不能配合SWE检查时的呼吸控制而脱落;血清纤维化指标敏感性虽高,但高龄患者常存在共病、多靶器官损害的特点,对此指标意义的研判尚需综合判读;此外,由于为单中心研究,样本量较小,观察时间较短;且由于伦理考虑没有将研究对象实时肾脏组织病理学样本作为参照,存在一定的局限性。未来将进行大样本、多中心、随机双盲并纳入健康人群对照试验,以期为中医药保护老年高血压肾损害、抗肾纤维化的高级别循证研究提供参考。

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