荧光素钠注射液引导手术切除脑胶质瘤临床疗效的系统评价Δ

何娟娟，李显培，黄天敏，张宏亮#

(1.崇左市第二人民医院药剂科，广西 崇左 532200； 2.崇左市中医壮医医院药剂科，广西 崇左 532200； 3.广西医科大学第一附属医院药学部，南宁 530021)

脑胶质瘤为颅内常见的一种原发性恶性肿瘤，其患者数约占颅内原发性肿瘤患者数的50%，并且复发的可能性极大，尤其是在原发病灶周围3 cm以内的原位复发情况较为常见，根据疾病进展程度不同分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级4个等级[1]。近年来，脑胶质瘤的发病率呈逐年升高趋势，这与快节奏的生活方式以及长期熬夜、精神压力大等长期不良生活习惯有关。根据脑胶质瘤原位复发较为常见的特点，目前脑胶质瘤的首选治疗方案还是手术切除，最大化的肿瘤切除与术后肿瘤低复发率密切相关。然而，与其他肿瘤相比，胶质瘤没有清晰的边界，临床常用“膨胀”“弥漫”来形容其生长，想要在手术中尽可能多地保留正常脑组织的同时又希望达到彻底切除肿瘤组织难度非常大[2]。因此，如何获得清晰的手术边界对于脑胶质瘤的手术治疗意义重大。荧光标记引导手术作为一项新的技术，近年来开始在国内外颅内胶质瘤治疗中得到广泛应用。2017年Roberts等[3]发文展示了荧光素在脑胶质瘤手术中应用的全过程。由于荧光素钠注射液较其他荧光标记物价格便宜并且容易储存、安全性好，研究前景较好。但目前尚缺乏大规模的研究证实其临床的可靠性。因此，本研究采用循证医学的方法系统检索荧光素钠注射液引导手术切除脑胶质瘤的临床研究，进行综合评价及Meta分析，以期为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

(1)研究类型：随机对照试验。(2)研究对象：术前颅脑CT以及MRI检查均诊断为脑胶质瘤的患者，年龄、性别不限。(3)干预措施：对照组采用常规显微手术切除脑胶质瘤；观察组在常规脑胶质瘤显微手术切除过程中，通过静脉注射荧光素钠注射液将肿瘤组织染色，根据其荧光染色强弱判断肿瘤的边界进行肿瘤切除。(4)结局指标：肿瘤全切除率、术后肿瘤复发率、平均手术持续时间和平均住院时间。(5)排除标准：非随机对照试验及综述类文献；数据资料不全、数据重复报道或者无法获得全文的文献。

1.2 文献检索策略

查询PubMed、Embase、中国知网(CNKI)、维普数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)及万方数据库(Wanfang Data)。检索时限为建库至2021年4月，中文检索词为“荧光素”和“胶质瘤”，英文检索词为“Fluorescein”和“Glioma”。

1.3 资料提取

首先，由2名人员根据已确定的纳入与排除标准独立完成对每篇文献的题目、摘要进行审查及评价，确定符合条件的文献；然后，经过讨论决定最终纳入的研究文献；最后，分别对资料内容进行提取并交叉核对。提取的内容：病例纳入与排除标准、样本量、分组方法、研究过程、研究对象基本资料及结局指标数据等。

1.4 文献评价

文献偏倚风险评估：按照Cochrane 5.1系统评价员手册偏倚风险评估标准，由2名人员对文献进行独立评估，如遇分歧通过第3人介入讨论并达成共识。按照Cochrane手册的质量评价标准对纳入文献的随机序列产生、隐蔽性等进行质量评价。

1.5 统计学方法

采用RevMan 5.2软件进行数据分析。计数资料和计量资料分别用优势比(OR)和均数差(MD)表示，效应量以95%CI表示。异质性分析采用I2检验，若P>0.1，I2<50%，选用固定效应模型进行Meta分析；若P<0.1，I2≥50%，证明存在较大异质性，则采用随机效应模型进行Meta分析。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

初筛总共检索到184篇文献，经剔除重复文献，仔细阅读文题、摘要及全文后，最终纳入6篇文献，见图1。

图1 文献筛选流程及结果Fig 1 Literature screening process and results

2.2 纳入文献的基本信息

6篇文献[4-9]共涉及333例患者，其中观察组168例，对照组165例；各组样本量为8～40例；患者年龄为21～73岁，平均年龄为44.8～49.2岁；均报告了肿瘤全切除率；4篇文献[4，7-9]报告了术后肿瘤复发率；4篇文献[6-9]报告了平均手术持续时间和平均住院时间；所有研究均报告组间基线资料相似度良好。纳入文献的基本信息见表1。

表1 纳入文献的基本信息Tab 1 General information of included literature

2.3 纳入研究的质量评价

6项研究均为随机对照试验；均提及“随机分组”，但仅2项研究报告采用“随机数字表法”；均未提及隐藏分组的方法；所有患者均知情同意；所有研究结果数据报道较为完整，均未对其他偏倚来源进行详细描述。纳入研究的偏倚风险见图2—3。

图2 纳入研究的偏倚风险总图Fig 2 Overall risk of bias map for included literature

图3 各项研究的偏倚风险图Fig 3 Risk of bias analysis for each study

2.4 Meta分析

2.4.1 肿瘤全切除率：6项研究[4-9]报告了肿瘤全切除率，经异质性检验(P=0.85，I2=0)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者肿瘤全切除率显著高于对照组，差异有统计学意义(OR=5.51，95%CI=3.28～9.24，P<0.000 01)，见图4。

图4 两组患者肿瘤全切除率比较的Meta分析森林图Fig 4 Meta-analysis of comparison of total tumor resection rate between two groups

2.4.2 术后肿瘤复发率：4项研究[4，7-9]报告了术后随访3～12个月的肿瘤复发率，经异质性建议(P=0.93，I2=0)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者术后肿瘤复发率显著低于对照组，差异有统计学意义(OR=0.30，95%CI=0.15～0.60，P=0.000 6)，见图5。

图5 两组患者术后肿瘤复发率比较的Meta分析森林图Fig 5 Meta-analysis of comparison of postoperative tumor recurrence rate between two groups

2.4.3 平均手术持续时间：4项研究[6-9]报告了平均手术持续时间，经异质性检验(P=1.00，I2=0)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组患者平均手术持续时间的差异无统计学意义(MD=-5.25，95%CI=-52.56～42.06，P=0.83)，见图6。

图6 两组患者平均手术持续时间比较的Meta分析森林图Fig 6 Meta-analysis of comparison of average duration of surgery between two groups

2.4.4 平均住院时间：4项研究[6-9]报告了平均住院时间，经异质性检验(P=0.98，I2=0)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者平均住院时间较对照组短，但差异无统计学意义(MD=-1.37，95%CI=-4.72～1.99，P=0.42)，见图7。

图7 两组患者平均住院时间比较的Meta分析森林图Fig 7 Meta-analysis of comparison of average length of stay between two groups

2.4.5 不良反应：所有纳入研究均未报告不良反应。

2.4.6 发表偏倚：以肿瘤全切除率为指标绘制倒漏斗图，有1项研究效应点单独分布于右下方，考虑可能与纳入分析的研究样本量较少有关，总体而言，本研究结果存在一定的发表偏倚，见图8。

图8 肿瘤全切除率的倒漏斗图Fig 8 Inverted funnel plot of total tumor resection rate

3 讨论

目前，脑胶质瘤的治疗仍是临床诊疗中的一个重大难题，因此对其治疗方法的研究是脑胶质瘤研究的热点。在基因组学方面，何龙英[10]、裴美娟等[11]研究了胶质瘤细胞的增殖、侵袭力可能与某些基因表达相关；在分子细胞学方面，李梅青[12]对天然多肽靶向抗脑胶质瘤细胞进行了研究。目前在临床上，脑胶质瘤的治疗基本都是先进行开颅手术将肿瘤摘除，然后配合放疗、化疗的方案。Yamaguchi等[13]研究结果发现，肿瘤全切除患者的总生存期及无进展生存期明显延长。荧光素钠注射液初始作为检查眼底诊断用药，后来发现其能为肿瘤特异性荧光成像技术提供较敏感的实时图像，可以极大地改善传统手术不能很好区分肿瘤和正常脑组织的情况，是改善胶质瘤切除率的强有力辅助手段[14]。李玉魁等[15]、张光宇等[16]的研究结果显示，荧光素钠引导显微脑胶质瘤手术取得了较好的临床疗效；在此基础上，乌拉别克·毛力提等[17]采用神经导航联合荧光素钠可达到更高的全切除率；周辉等[18]的研究结果显示，采用术中唤醒麻醉联合多模态影像借助荧光显影，更有利于在保护患者神经功能的前提下最大化切除脑胶质瘤。

本次Meta分析结果显示，采用荧光素钠注射液引导的脑胶质瘤切除术可以提高肿瘤全切除率，减少术后脑胶质瘤复发，与Acerbi等[19]的研究结果较为一致。有研究发现在荧光素钠显影的基础上联合其他诊疗手段进行手术或许能取得更好的临床疗效，需要临床进一步研究。

本研究存在的局限性：(1)纳入的6项研究中，仅2项研究采用随机数字表法分组，但并未提及具体的随机方法及隐藏分组的方法，因此可能存在偏倚风险。(2)6篇文献均为中文文献且样本量有限。(3)6篇文献在荧光素钠注射液用量上有较大差别，计量单位也不统一。Hong等[20]采用更小剂量的荧光素钠注射液引导脑胶质瘤的手术切除，也取得了很好的临床疗效。因此，荧光素钠注射液的适宜用量有待进一步研究。综上，上述结果还需更多规范的随机对照试验进一步验证。