生脉注射液治疗心力衰竭的快速卫生技术评估Δ

张碧华，闫小光，邵 晖，吴翥镗#，杨莉萍

(1.北京医院药学部，国家老年医学中心，中国医学科学院老年医学研究院，北京市药物临床风险与个体化应用评价重点实验室(北京医院)，北京 100730； 2.北京医院中医科，国家老年医学中心，中国医学科学院老年医学研究院，北京 100730； 3.北京市宣武中医医院医疗保险办公室，北京 100050)

心力衰竭是各种心血管疾病的终末状态，目前我国心力衰竭患者约为450万例，随着我国人口老龄化加剧，心力衰竭将成为重大公共卫生问题[1-2]。中医治疗心力衰竭多以祛邪利气、培补摄纳为法，有多种中药注射剂被用于心力衰竭的治疗[3]。生脉注射液源自金代《医学启源》中的生脉散[4]，并被《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》(2019年版)、《国家基本药物目录》(2018年版)、《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第四版至试行第八版)》《慢性心力衰竭中医诊疗专家共识》[5]和《甲型H1N1流感诊疗方案(2010年版)》[6]等收载，在临床上被用于多种心血管疾病的临床治疗[7-20]。快速卫生技术评估(health technology assessment，HTA)作为一种简化的卫生经济学评估方法，具有时效性强、针对性高和易于转化等优点[21-22]。本研究拟采用快速HTA方法，综合评估生脉注射液在心力衰竭治疗中的临床疗效及不良反应。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：关于生脉注射液的系统评价/Meta分析、药物经济学研究和HTA报告。

1.1.2 研究对象：充血性心力衰竭、慢性心力衰竭等患者；未限制严重程度等级。

1.1.3 干预措施：对照组采用常规的西医治疗方法，观察组在西医治疗的基础上联合应用生脉注射液，剂量和疗程不限。

1.1.4 排除标准：非针对心力衰竭进行临床研究的文献、基础研究及药理实验、重复发表的文献、会议文献以及无法获得全文的文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索万方数据库(Wanfang Data)、中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、the Cochrane Library、Embase和PubMed等中英文数据库，以及卫生技术评估国际(HTAi)、国际卫生技术评估网络(INAHTA)等HTA机构官方网站数据库，使用“生脉注射液”“shengmai zhusheye”和“shengmai injection”等作为关键词，进行全文检索及主题检索，检索时限为建库至2021年11月30日。并对已检出的文献进一步进行文献追溯，以保证查全率。

1.3 纳入文献的分析与质量评价

将检索得到的文献导入Endnote X8软件后，先进行自动去重，再通过比对进行人工去重。由2名研究者独立完成文献筛选和交叉比对，将提取出的信息填入表格。如果结果出现分歧，则与第3名研究者协商解决。使用“A measurement tool to assess systematic reviews 2”(AMSTAR 2)量表对纳入的文献进行方法学质量评估[23]。

1.4 证据提取与结果分析

采用描述性分析方法，对研究结论进行分类汇总与分析总结。

2 结果

2.1 文献检索结果

根据上述检索策略，共检索得到281篇文献，在进行剔重、初筛以及阅读摘要后，共纳入12篇文献，其中系统评价/Meta分析9篇，药物经济学研究3篇，未纳入HTA研究。文献检索与筛选流程见图1。

图1 文献检索与筛选流程Fig 1 Literature retrieval and screening process

2.2 纳入文献的基本特征

纳入的12篇文献[7-15，24-26]中，11篇为中文文献，1篇为英文文献，其中系统评价/Meta分析文献有9篇[7-15]，相关药物经济学研究文献3篇[24-26]。临床评价相关指标包括总有效率、脑钠肽(BN)、左心室舒张末期内径(LVEDD)、N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)、左心室射血分数(LVEF)、6 min步行试验(6MWT)距离、纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级、心输出量(Co)、明尼苏达心力衰竭生活质量量表(MLHFQ)积分、心脏指数(CI)、左心室短轴缩短率(FS)和每搏输出量(SV)，并主要以药品不良反应/不良事件作为安全性评价指标。利用AMSTAR 2量表对纳入的10篇系统评价/Meta分析进行评分，发现纳入文献的总体质量评分不高，至少存在1项以上关键条目不满足评分要求；不足之处主要包括数据库文献检索不全、对检索条件和检索筛选过程描述不清、部分数据完整性不足、未采用恰当的随机方法、未报告具体的盲法及分配隐藏方案，从而可能导致存在一定选择、测量等方面的偏倚风险。纳入的10篇系统评价/Meta分析的基本信息见表1。

表1 纳入的9篇系统评价/Meta分析的基本信息Tab 1 Basic information of 9 systematic reviews/Meta-analysis

2.3 结果分析

2.3.1 临床治疗的有效性：(1)总有效率。9篇系统评价/Meta分析[7-15]均对生脉注射液治疗心力衰竭的综合疗效进行了评估，结果均显示，联合应用生脉注射液治疗的总有效率显著高于西医常规治疗，差异有统计学意义(P<0.05)。(2)NT-proBNP。2篇文献[7，11]评价了生脉注射液对于心力衰竭患者NT-proBNP水平的影响，结果表明，联合使用生脉注射液在降低NT-proBNP水平方面的效果优于西医常规治疗，差异有统计学意义(P<0.05)。(3)BNP。4篇文献[7-8，10-11]报告了心力衰竭患者的BNP水平。其中2项研究[7-8]结果显示，在西药基础上联合应用生脉注射液对于BNP水平的改善效果虽优于西医常规治疗，但组间比较，差异并无统计学意义(P>0.05)；另外2项研究[10-11]结果显示，联合应用生脉注射液在降低BNP水平方面的效果优于西医常规治疗，差异有统计学意义(P<0.05)。(4)LVEF。9篇文献[7-15]均报告了LVEF，结果均显示，与西医常规治疗相比，联合应用生脉注射液可有效提高心力衰竭患者的LVEF，且差异有统计学意义(P<0.05)。(5)LVEDD。1篇文献[7]报告了LVEDD，结果显示，与单纯使用西医常规治疗相比，联合应用生脉注射液可有效降低LVEDD，差异有统计学意义(P<0.05)。(6)6MWT距离。4篇文献[7，9，11，13]报告了6MWT距离，结果显示，联合应用生脉注射液可显著提高6MWT距离，与西医常规治疗相比，差异有统计学意义(P<0.05)。(7)NYHA心功能分级。2篇文献[8，11]报告了NYHA心功能分级情况，结果显示，与西医常规治疗相比，联合应用生脉注射液可显著改善心力衰竭患者的心功能，差异有统计学意义(P<0.05)。(8)Co。3项研究[9，13，15]比较了Co，结果显示，与单纯使用西医常规治疗相比，加用生脉注射液可显著提高心力衰竭患者的Co，差异有统计学意义(P<0.05)。(9)MLHFQ积分。1篇文献[11]报告了MLHFQ积分，结果显示，与西医常规治疗相比，加用生脉注射液可显著提高心力衰竭患者的MLHFQ积分，差异有统计学意义(P<0.05)。(10)CI。2篇文献[13，15]报告了CI，结果显示，生脉注射液具有提高患者CI的作用，且与西医常规治疗的差异具有统计学意义(P<0.05)。(11)FS。2篇文献[13，15]报告了FS。其中1项研究[13]结果显示，联合应用生脉注射液具有显著改善患者FS的作用，与西医常规治疗的差异有统计学意义(P<0.000 01)；1项研究[15]结果则显示，联合应用生脉注射液与西医常规治疗在提高FS方面的效果相当，差异无统计学意义(P=0.10)。(12)SV。2篇文献[13，15]报告了SV，结果显示，联合应用生脉注射液具有显著提高患者SV的作用，与西医常规治疗相比，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3.2 临床用药的安全性：8篇文献[7-9，11-15]对用药的安全性评价指标进行了描述，结果显示，观察组与对照组的不良反应发生概率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。有3篇文献[8-9，11]未具体描述出现的不良反应症状；其余5篇文献[7，12-15]对不良反应单独进行了列举，并详细描述了具体症状，如“皮疹”“上腹部不适”“头晕乏力”“颜面潮红”“恶心呕吐”“肌酐轻度升高”和“注射部位不适”等，上述相关症状在停药后多可自行消退。此外，观察组和对照组各有2例患者出现室性期前收缩等洋地黄中毒表现，但未影响治疗[14-15]；观察组还有1例患者出现血压明显升高，并且因此退出研究[13]。研究结果表明，过敏反应是中药注射剂的主要不良反应，且通常在首次用药30 min内出现。因此，临床在使用中药注射剂后密切监测不良反应至关重要。同时，由于生脉注射液的不良反应包括过敏性休克等严重症状，因此，应在有抢救条件的医疗机构使用，以确保患者用药期间一旦发生严重不良反应能及时得到救治，并注意该药禁用于过敏体质者、妊娠期妇女、新生儿和婴幼儿[4]。

2.3.3 药物治疗的经济性：王景红等[24]进行了包括生脉注射液在内的3种慢性充血性心力衰竭治疗方案的成本-效果分析，运用药物经济学方法分别对西药常规治疗、西药常规治疗+生脉注射液以及西药常规治疗+心竭宁合剂(中药院内制剂)3种治疗方案进行分析评价，结果显示，成本-效果比由低至高依次为西药常规治疗+心竭宁合剂<西药常规治疗<西药常规治疗+生脉注射液，提示在西药常规治疗基础上联合应用生脉注射液可提高临床有效率，但其成本较高，花费较多。徐科和袁湘[25]进行了生脉注射液与丹参注射液治疗冠心病的增量成本-效果分析，结果显示，在冠心病的治疗中，生脉注射液更有利于改善心功能，提高疗效，但丹参注射液单位成本较低，更具有性价比优势。丁玉华[26]进行了包括生脉注射液在内的3组方案治疗高血压的疗效与经济性比较，结果显示，生脉注射液的有效率最优，但因成本较高，其成本-效果比不具优势。

3 讨论

本研究针对生脉注射液临床治疗心力衰竭的有效性、适用性、安全性和经济性进行了评估，结果显示，生脉注射液与西药联合使用，在提高总有效率、LVEF、Co、SV、6MWT距离和CI，降低BNP、NT-proBNP水平和LVEDD，改善FS和NYHA心功能分级，提高MLHFQ积分等方面具有普遍优势。

安全性方面，生脉注射液用药期间的不良反应发生概率与对照方案相近，相关症状在停药后大多可自行消退。其中观察组出现1例因血压升高而退出研究的案例，生脉注射液的药品说明书中也标注了“本品有升压反应，高血压患者使用时需注意观察血压变化”，因此，在用药时必须严格掌握功能主治和禁忌证，辨证用药，并注意加强监测。中药注射剂是现代制剂技术与传统中医药理论相结合的产物，既具有现代注射剂型的特点，又在一定程度上保留着中药的属性，因此，中药注射剂的使用需要遵循中医药理论的指导，采用辨病与辨证相结合的方式合理用药，而不能仅按照现代药理学研究的结论来使用，否则不仅影响疗效，也可能增加不良反应风险。例如，生脉注射液的药品说明书中提到该药“对实证及暑热等病热邪尚存者，咳而尚有表证未解者禁用”，并指出“本品不良反应包括过敏性休克，应在有抢救条件的医疗机构使用”。《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》(2019年版)也要求该药仅限二级及以上医疗机构重症患者使用。国家药品监督管理局药品不良反应监测中心曾在2012年《药品不良反应信息通报》(第44期)[27]中报告了生脉注射液的严重过敏反应问题，指出生脉注射液的安全性问题中严重过敏反应表现最为突出，尤其是过敏性休克、严重过敏样反应等严重不良反应病例较多，其不良反应/不良事件的临床表现主要为全身性损害、呼吸系统损害和心血管系统损害。因此，建议临床应严格掌握生脉注射液的适应证，权衡利弊，谨慎用药，并严格遵循药品说明书规定的用法与用量，给药期间对患者进行密切观察，一旦出现过敏症状，立即停药并给予适当的救治措施。

药物经济学研究方面，各项研究主要采用成本-效果分析法对生脉注射液治疗心脑血管疾病进行了相关药物经济学评价。研究结果表明，在西药常规治疗的基础上联合应用生脉注射液治疗可显著提高有效率，但与其他同类中成药相比，其成本-效果比较高，因而未显示出价格优势。

文献质量评估结果显示，目前已有的研究普遍存在方法学质量不高的问题，包括未详细说明前期设计方案，未对纳入研究的合理性与异质性进行分析和判断；在临床研究中缺乏盲法的应用；缺乏长期随访和观察数据的采集，缺少对药物的预后及远期疗效的评估；未说明相关研究是否存在潜在利益冲突及是否有基金赞助，从而可能对结果及证据级别造成一定的影响；还有部分研究不重视不良反应数据的收集、评估和上报。此外，目前针对中成药的相关药物经济学研究开展较少，相关的药物经济学评价方法和指标也不够规范。因此，未来有待于加强中成药的药物经济学相关研究，在方案设计和实施过程中更多地邀请经济学和统计学专家参与，以期为卫生政策制定者提供更有效的决策证据支持，进一步提高药物资源的配置和利用效率，以有限的药物资源实现患者健康状况的最大改善。