抗IL-13抗体治疗中重度特应性皮炎疗效与安全性的荟萃分析

齐雨婷 靳清清 陈 果 李 欣 张予阳 （沈阳药科大学生命科学与生物制药学院，沈阳 110003）

特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）又称异位性皮炎，近年来发病率在全球范围呈逐年增长趋势［1］。过去，AD 一直被认为是一种儿科疾病，随着相关流行病学调查发现AD 在成人中也普遍存在，发病时通常伴有皮肤瘙痒、红斑等症状，患者的生活质量和心理健康状况都会受到影响［2-5］。

研究发现，AD 的发生与患者皮肤屏障功能障碍、免疫功能异常、微生物失调密切相关，TH2 型炎症及其驱动因子IL-4 和IL-13 被认为是AD 的主要特征［6-8］。抗IL-4Rα抗体dupilumab已被证实可显著改善中重度AD 患者的疾病情况，美国食品药品监督管理局于2017 年批准了dupilumab 用于治疗成人中重度AD［9-14］。2019 年，一个大规模转录组学研究揭示了AD 中IL-4 信号可能与皮肤中过量的IL-13有关，IL-13 信号传导占据主导地位［15］。抗 IL-13 单克隆抗体可能会成为AD患者的更优选择。抗IL-13抗体tralokinumab和lebrikizumab在应用于哮喘患者的临床试验中已显示出了一定的疗效，近年来在治疗AD 的临床试验中两种药物也可明显改善患者的病情，且患者较易耐受，但尚无关于这类药物疗效和安全性的客观评价［16-17］。本研究旨在对已发表的随机对照临床试验（randomized controlled trial，RCT）进行荟萃分析，评估抗IL-13 单克隆抗体治疗中重度AD的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 检索策略 从PubMed、Embase、Cochrane Library和ClinicalTrials.gov 4个数据库中检索1995年1月1日至2021 年3 月22 日相关的所有研究，无语言限制。具体检索式为（以PubMed 数据库为例）：（"Dermatitis，Atopic"［Mesh］）OR（atopic dermatitis［Title/Abstract］）AND（anti-IL-13［Title/Abstract］）OR（anti-Interleukin-13 ［Title/Abstract］） OR （lebrikizumab［Title/Abstract］）OR（tralokinumab［Title/Abstract］）OR（"lebrikizumab"［Supplementary Concept］）OR（"tralokinumab"［Supplementary Concept］）。

1.2 文献纳入与剔除标准 纳入标准：①被诊断为中重度AD，年龄在18岁以上的成人患者，不适合使用局部治疗或局部治疗无法充分控制病情的患者，筛查和基线时湿疹面积及严重程度指数评分（eczema area and severity index，EASI）≥12 分、研究者整体评分（investigator's global assessment，IGA）≥3 分、受累体表面积≥10%；②干预措施为抗IL-13单克隆抗体；③RCT；④研究中结局指标包括EASI评分、IGA 评分、不良反应事件。剔除标准：①综述；②无法获取全文；③个案报道和病例报道；④多篇文献来自同一临床试验时纳入信息最全的文献；⑤缺失重要结果数据。

1.3 资料提取与文献偏倚风险评价 数据的提取与文献偏倚风险评价由2 名研究者独立进行，严格按照提前设计好的表格内容提取。提取完成后交叉核对，存在的分歧由第3 位研究员协助解决。纳入研究的偏倚风险根据Cochrane 手册偏倚风险评估工具进行评估。

1.4 统计学方法 使用RevMan 5.3 进行数据分析。连续型变量资料（如EASI 评分）和二分类变量资料（如患者IGA 分数为0 或1）分别采用标准化均数差（standardized mean difference，SMD）和相对危险度（relative risk，RR）进行分析。若研究间的异质性相对较小（Q检验P＞0.05，I2≤50%），采用固定效应模型；若异质性相对较大（Q检验P＜0.05，I2＞50%），采用随机效应模型。当研究间异质性较大时，可进行亚组分析找出异质性的来源。

2 结果

2.1 文献检索与偏倚风险评价 经初步检索，从4个数据库中共获得相关文献159篇，根据纳入和排除标准筛选后剩余 5 篇文献［18-22］，共包括 6 个 RCT，2 669 例患者。文献筛选过程见图1，纳入研究基本特征见表1，纳入研究偏倚风险结果见图2。

图2 纳入文献偏倚风险总结图Fig.2 Risk of bias summary for each included study

表1 纳入研究基本特征Tab.1 General information of included studies

图1 文献筛选过程Fig.1 Flow chart of study selection

2.2 Meta分析结果

2.2.1 主要疗效指标

2.2.1.1 EASI 分数 纳入的文献中，分别有3篇［19，21-22］、2篇［18，20］文献评价了患者使用tralokinumab、lebrikizumab 治疗后EASI 分数的变化。异质性检验结果：P=0.08，I²=49%，各研究间异质性较小，故采用固定效应模型。荟萃分析结果显示，使用抗IL-13抗体治疗的患者EASI 分数较安慰剂组显著改善［SMD=-0.54，95%CI（-0.63，-0.45）］，差异具有统计学意义（P＜0.000 01）。亚组分析结果显示，tralokinumab组［SMD=-0.57，95%C（I-0.66，-0.47）］与lebrikizumab组［SMD=-0.44，95%C（I-0.66，-0.22）］患者EASI分数均有显著改善（P＜0.000 01）。见图3。

图3 抗IL-13抗体对AD患者EASI分数影响的森林图Fig.3 Forest plot of effect of anti-IL-13 treatment on EASI scores in AD patients

2.2.1.2 IGA 评分 纳入文献中，分别有3 篇［19，21-22］、2 篇［18，20］文献报 道 了 使用 tralokinumab、lebrikizumab 治疗后 IGA 分数为 0 或 1 的患者数。异质性检验结果：P=0.31，I²=16%，研究间具有同质性，故采用固定效应模型。荟萃分析结果显示，接受抗IL-13 抗体治疗的患者与安慰剂组相比，终点时IGA 分数为0 或1 的患者数显著增多［RR=1.75，95%C（I1.46，2.11）］，统计学差异显著（P＜0.000 01）。亚组分析结果显示，终点时tralokinumab 组［RR=1.74，95%CI（1.42，2.13）］与 lebrikizumab 组［RR=1.83，95%CI（1.17，2.87）］IGA 分数为 0 或 1 的患者数显著多于安慰剂组患者，提示差异具有统计学意义（P＜0.05，图4）。

图4 抗IL-13抗体对AD患者IGA分数影响的森林图Fig.4 Forest plot of effect of anti-IL-13 treatment on IGA scores in AD patients

2.2.2 次要疗效指标

2.2.2.1 EASI-75 纳入的文献中，分别有3 篇［19，21-22］、2 篇［18，20］文献报道了使用 tralokinumab、lebrikizumab 治疗后达到EASI-75 的患者数。异质性检验结果：P=0.13，I²=37%，研究间具有同质性，故采用固定效应模型。荟萃分析结果显示，接受抗IL-13抗体治疗达到EASI-75的患者数显著多于安慰剂组［RR=1.99，95%CI（1.71，2.31）］，P＜0.000 01提示差异具有统计学意义。亚组分析结果显示，tralokinumab 组［RR=2.06，95%CI（1.74，2.44）］与lebrikizumab 组［RR=1.72，95%CI（1.26，2.36）］达到EASI-75 患者数显著多于安慰剂组患者，且两组差异具有统计学意义（P＜0.05）。见图5。

图5 抗IL-13抗体对AD患者EASI-75影响的森林图Fig.5 Forest plot of effect of anti-IL-13 treatment on EASI-75 in AD patients

2.2.2.2 SCORAD 分数 共纳入了4 篇研究，其中3 篇［19，21-22］报 道 了 患 者 使 用 tralokinumab 治 疗 后SCORAD 分 数 的 变 化 、1 篇［20］报 道 了 患 者 使 用lebrikizumab 治疗后SCORAD 分数的变化。异质性检验结果：P=0.27，I²=23%，各研究间异质性较小，采用固定效应模型。结果显示，抗IL-13 抗体与安慰剂相比显著降低了患者SCORAD 分数［SMD=-0.51，95%CI（-0.61，-0.42）］，且统计学差异显著（P＜0.000 01）。见图6。

图6 抗IL-13抗体对AD患者SCORAD分数影响的森林图Fig.6 Forest plot of effect of anti-IL-13 treatment on SCORAD scores in AD patients

2.2.3 安全性评价

2.2.3.1 不良反应与严重不良反应的发生率 纳入的文献中，分别有 3 篇［19，21-22］、2 篇［18，20］文献报道了使用tralokinumab、lebrikizumab 治疗时不良反应与严重不良反应事件的发生率。各研究间具有同质性（P＞0.05，I2≤50%），采用固定效应模型进行分析。总体分析结果显示，接受抗IL-13 抗体治疗的患者总体不良反应发生率［RR=1.01，95%CI（0.95，1.06）］和严重不良反应发生率［RR=0.81，95%CI（0.50，1.29）］与接受安慰剂的患者相似，P＞0.05提示差异均无统计学意义。亚组分析结果显示，tralokinumab 组患者总体不良反应的发生率［RR=0.99，95%CI（0.94，1.05）］、严重不良反应的发生率［RR=0.84，95%CI（0.50，1.41）］与安慰剂组相似，P＞0.05 提示差异均无统计学意义。lebrikizumab 组患者总体不良反应的发生率［RR=1.09，95%CI（0.91，1.32）］、严重不良反应的发生率［RR=0.64，95%CI（0.20，2.03）］与安慰剂组相似，P＞0.05 提示差异无统计学意义。见图7、图8。

图7 抗IL-13抗体发生不良反应的森林图Fig.7 Forest plot of effect of anti-IL-13 treatment on adverse events

图8 抗IL-13抗体发生严重不良反应的森林图Fig.8 Forest plot of effect of anti-IL-13 treatment on serious adverse events

2.2.3.2 其他不良反应事件 抗IL-13 抗体治疗AD 的临床试验中常见不良反应包括头痛、注射部位反应（包括注射部位疼痛、肿胀、皮疹、瘙痒等反应）、上呼吸道感染、鼻咽炎等。共有4 篇［18-19，21-22］文献报道了患者上呼吸道感染和头痛的发生率，5 篇［18-22］文献报道了注射部位不良反应的发生率，3篇［18，21-22］文献报道了鼻咽炎的发生率。荟萃分析结果显示（见表2），各研究间具有同质性（P＞0.05，I2≤50%），接受抗IL-13 抗体的患者与接受安慰剂的患者相比，上呼吸道感染［RR=1.19，95%CI（1.00，1.42），P=0.05］、注射部位反应［RR=3.47，95%CI（1.58，7.60），P=0.002］的发生率差异具有统计学意义 ，鼻咽炎［RR=1.59，95%CI（0.82，3.08），P=0.17］和头痛［RR=1.13，95%CI（0.77，1.66），P=0.54］的发生率差异无统计学意义。亚组分析结果显示，tralokinumab 组患者注射部位不良反应［RR=4.20，95%CI（1.65，10.68）］的发生率显著高于安慰剂组，差异具有统计学意义（P＜0.05），lebrikizumabd组患者注射部位不良反应的发生率［RR=1.87，95%CI（0.42，8.29）］与安慰剂组相似，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表2 不良反应发生率荟萃分析结果Tab.2 Meta-analysis of incidence of adverse events

还有一些需要特殊关注的事件，如结膜炎、感染事件。纳入研究中，共有5篇［18-22］文献报道了患者结膜炎的发生率，4 篇［18，20-22］文献报道了患者疱疹感染的发生率，3篇［19-21］文献报道了患者皮肤感染的发生率。荟萃分析结果显示，相比于安慰剂组，接受抗IL-13 抗体治疗的患者更易发生结膜炎不良事件［RR=1.93，95%CI（1.29，2.89）］，与安慰剂组的差异具有统计学意义（P=0.001）。抗IL-13 抗体治疗组疱疹感染事件发生率与安慰剂组相似［RR=1.15，95%CI（0.49，2.67）］，且差异无统计学意义（P=0.75）。接受安慰剂的患者皮肤感染发生率显著升高［RR=0.47，95%CI（0.30，0.74）］，与抗IL-13 抗体组的差异具有统计学意义（P=0.001）。亚组分析结果显示，tralokinumab 组患者结膜炎发生率显著升高［RR=2.03，95%CI（1.30，3.15）］，且具有统计学意义（P=0.002），疱疹感染的发生率与安慰剂组相似［RR=0.86，95%CI（0.28，2.68）］，差异无统计学意义（P=0.80）。lebrikizumab 组患者结膜炎［RR=1.48，95%CI（0.55，4.00）］、疱疹感染［RR=1.57，95%CI（0.43，5.78）］的发生率与安慰剂组相似，且差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

本研究评价了中重度AD 患者应用抗IL-13 抗体治疗的疗效和安全性。总体疗效评价结果显示，使用抗IL-13 抗体治疗的患者EASI 分数、IGA 评分、SCORAD 评分可得到明显改善，达到EASI-75 的患者数显著增多，亚组分析结果显示tralokinumab 与lebrikizumab 均具有较好的疗效。总体安全性评价结果显示，与接受安慰剂的患者相比，使用抗IL-13抗体治疗的患者总体不良反应和严重不良反应发生率差异无统计学意义，鼻咽炎、头痛的发生率与安慰剂组相似，注射部位反应发生率显著升高，上呼吸道感染分析结果［RR=1.19，95%CI（1.00，1.42），P=0.05］无法确定差异是否具有统计学意义，仍需扩大样本量进一步分析。需要特殊关注的事件中，接受IL-13 抗体治疗的患者疱疹感染发生率与安慰剂组相似，而皮肤感染发生率显著降低，结膜炎事件的发生率显著升高。亚组分析结果显示，tralokinumab 治疗可增加患者发生注射部位不良反应与结膜炎的风险，而lebrikizumab治疗不会增加注射部位不良反应、结膜炎以及疱疹感染的风险。

LANGAN 等［23］研究发现 AD 患者因免疫功能和皮肤屏障功能存在异常，发生感染的风险升高。荟萃分析结果显示，AD 患者使用抗IL-13 抗体治疗并不会提高疱疹感染和皮肤感染事件的发生率，且与使用安慰剂的患者相比皮肤感染风险明显降低，但建议后续临床试验在使用抗IL-13 抗体时仍需关注患者出现的感染情况。在分析结果中值得注意的是，抗IL-13 抗体组结膜炎发生风险会显著升高，但一般不会影响到药物治疗。在对dupilumab 的研究中也曾发现使用dupilumab 的AD 患者发生结膜炎的风险会升高，这种现象被称为dupilumab 相关性结膜炎（dupilumab-associated conjunctivitis，DAC），而在其他TH2 型疾病中结膜炎与疾病之间无相关性［24-26］。DAC 发生的机制还未明确，目前研究发现可能涉及的机制包括抑制TH2 途径导致免疫反应的失衡、抑制IL-13 导致结膜杯状细胞和黏蛋白减少［7，27-28］。从荟萃分析结果来看，在使用抗 IL-13 抗体治疗时结膜炎的发生率也会显著升高，因此，AD患者应提前进行眼科检查，有眼部疾病史的患者应慎重治疗。

作为首次评价抗IL-13 单克隆抗体治疗成人中重度AD 疗效和安全性的荟萃分析，分析结果证实了抗IL-13 抗体具有较好的疗效和安全性，为抗IL-13 抗体的进一步研究应用提供了可靠的证据。分析纳入的6 个RCT 偏倚风险较低，并且在纳入患者特征、试验方法、治疗结局等方面具有较高的一致性，所以本研究得出的结果可信度较高。本次荟萃分析也具有一定的局限性，使用抗IL-13抗体治疗AD是新型疗法，相关临床数据还不充足，试验涉及的药物具体干预措施尚不统一，目前有关lebrikizumab治疗AD 的试验总样本量较少，还需更多的数据验证lebrikizumab 相关结果。今后的研究应进一步扩大样本量，探究每种药物最有效、最安全的给药剂量与频次，同时要关注患者眼部不良事件的发生。