PINK1与肝脏相关疾病关系的研究进展

罗丽花 张国

[专家介绍]张国，二级教授，主任医师，医学博士，留美博士后，博士生导师，享受国务院特殊津贴专家，现任广西医学科学院、广西壮族自治区人民医院党委委员、副院长。中国人体健康促进会门静脉高压症专业委员会副主任委员，中国医院协会医院标准化管理专业委员会委员，中华医学会消化病学分会肝胆学组委员，广西消化疾病医疗质量控制中心主任，广西预防医学会消化疾病防控专业委员会主任委员，广西医学会消化疾病分会副主任委员。科摩罗国家勋章——绿新月骑士勋章获得者，自治区组织部高层次人才，广西优秀专家，广西“新世纪十百千人才工程”第二层次人才，广西医学高层次人才“139”计划学科带头人（消化内科），《中国临床新医学》常务副主编，《Anti-Cancer Drugs》《世界华人消化杂志》编委，《J Hepatology》区域编委。主要从事各种急慢性肝、胆、胰疾病及胃肠道各种疑难疾病的诊治，尤其是病毒性肝炎、肝纤维化、肝硬化、肝癌等疾病的分子发病机制及其现代治疗研究，负责国家自然科学基金课题、国家科技重大专项子课题及广西科技厅攻关项目等10余项。发表SCI论著20余篇。

【摘要】 PTEN诱导推定激酶1 （PTEN-induced putative kinase 1，PINK1）能通过调控线粒体自噬移除受损或者过剩的线粒体来维持线粒体平衡，减少细胞氧化应激损伤。近年研究发现，PINK1与某些肝脏疾病的病理生理及治疗过程关系密切，作者主要对PINK1及其与肝脏相关疾病的关系进行总结，以便更加深入了解PINK1在肝脏疾病中的作用。

【关键词】 线粒体自噬;PINK1;肝脏疾病;综述

中图分类号：R575   文献标志码：A   DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2022.04.001

Research progress on relationship between PINK1 and liver related diseases

LUO Lihua1， ZHANG Guo2▲

（1.Graduate School， Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， Guangxi， China; 2. Department of Gastroenterology， Guangxi Academy of

Medical Sciences—The People's Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region， Nanning 530021， Guangxi， China）

【Abstract】   PTEN-induced putative kinase 1 （PINK1） can maintain mitochondrial balance and reduce oxidative stress injury by regulating mitochondrial autophagy and removing damaged or excess mitochondria.

Recent studies have found that PINK1 is closely related to the pathophysiology and treatment process of some liver diseases. The author mainly summarizes PINK1 and its relationship with liver related diseases， so as to better understand the role of PINK1 in liver diseases.

【Key words】 mitochondrial autophagy; PINK1; liver disease; review

線粒体主要产生ATP，其含有很多的蛋白酶，能够降解线粒体内折叠错误的蛋白质，在调控细胞内钙的稳态、线粒体膜电位、脂肪酸代谢和能量产生等方面具有重要作用。在各种外界因素刺激下，线粒体功能受损可导致细胞死亡。细胞通过“自我吞噬”作用选择性清除损伤的线粒体来维持细胞内稳态，这一过程即为线粒体自噬[1]。作为维持线粒体稳态的一种免疫防御机制，线粒体自噬与许多疾病联系密切并影响各种疾病的进展及转归。随着研究的进一步深入，PTEN诱导推定激酶1（PTEN-induced putative kinase1，PINK1）特别是其介导的线粒体自噬在肝脏疾病中的作用逐渐被揭示，对PINK1的研究将有助于我们更好地了解PINK1参与的各种细胞生理和病理生理过程，笔者主要总结PINK1及其与肝脏常见相关疾病之间的关系。

1 PINK1概述

PINK1是一种重要的蛋白激酶，其能够持续监测线粒体的状态，因此在调控线粒体功能上较为突出。当线粒体膜电位缺失时，PINK1启动线粒体自噬的起始信号，然后将其下游的Parkin招募到线粒体，促进线粒体外膜蛋白的蛋白酶体降解，从而诱导清除受损的线粒体。在正常的线粒体中，早老素相关菱形样蛋白（presenilin associated rhomboid like protein，PARL）能裂解被导入线粒体基质的PINK1，并通过N端规则途径进行切割和降解;随后，胞质裂解的PINK1片段通过直接与其下游因子Parkin相互作用，抑制Parkin转位。但是，当线粒体受到损害时，PINK1大部分位于线粒体外膜上，通过感知线粒体损伤，磷酸化泛素分子和Parkin从而激活Parkin的E3连接酶活性，然后把Parkin从细胞质招募至线粒体;进入线粒体后，Parkin增加与可溶性自噬受体结合的外线粒体膜蛋白的泛素化，进一步招募自噬体进入受损的线粒体来稳定细胞内环境[2]。由此可见，PINK1可存在于细胞质和线粒体中，并且它们可能在调节Parkin易位和线粒体自噬方面存在差异，即细胞质PINK1片段抑制Parkin易位，而线粒体PINK1促进线粒体自噬和Parkin易位。PINK1异常可导致线粒体自噬发生障碍，从而导致疾病的发生。

2 PINK1与肝脏相关疾病

肝脏细胞内线粒体含量丰富从而保证细胞的能量代谢需求。选择性自噬以错误折叠的蛋白质聚集物、受损和过量的细胞器、内质网和脂滴以及入侵的细菌和病毒为目标，因此，越来越多的证据表明受损的选择性自噬特别是线粒体自噬在肝脏稳态的调节中起着至关重要的作用，PINK1介导的线粒体自噬途径与肝脏疾病有着重要联系，阐明PINK1与这些疾病的发病关系可能为基础研究及临床治疗涉及线粒体功能障碍的各种肝病提供新的思路。

2.1 PINK1与非酒精性脂肪性肝病

近几年来，非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）的發病率有逐渐上升趋势。NAFLD主要由肝脏脂质代谢异常引起，PINK1在NAFLD疾病的病理过程中扮演重要角色，它能够通过线粒体自噬去选择性地清除受到损伤的线粒体，减少活性氧（reactive oxygen species，ROS）释放，发挥保护作用;然而随着疾病的不断进展，PINK1蛋白表达下降，其介导的线粒体自噬水平跟着降低，炎症反应也逐渐加重。有研究发现，花青素-3-O-葡萄糖苷（cyanidin-3-O-glucoside，C3G）可以增加PINK1的表达，并促进PINK1介导的线粒体吞噬，进一步改善NAFLD小鼠脂肪变性，改善葡萄糖代谢。当敲低PINK1可消除C3G的诱导线粒体自噬作用，从而减弱C3G在肝脏脂肪变性中的作用[3]。此外，线粒体自噬抑制剂——巨噬细胞刺激1 （macrophage stimulation 1，Mst1），可能通过调节PINK1/Parkin介导的细胞自噬，减轻高脂饮食诱导的肝损伤并维持肝细胞活力[4]。同样，在中草药中，槲皮素能通过促进PINK1/Parkin依赖的线粒体自噬，逆转高脂饮食导致的PINK1蛋白水平下降，从而缓解高脂饮食诱导的肝脏疾病[5]。

2.2 PINK1与肝损伤

急性肝损伤（acuty liver injury，ALI）发病的分子机制过程也涉及自噬，拜云虎等[6]研究发现，在损伤的肝组织中PINK1表达明显升高，而且随着肝细胞损伤的缓解其表达水平降低，另外还发现PINK1/Parkin表达水平与谷丙转氨酶/谷草转氨酶（ALT/AST）的表达呈正相关关系，从而证实了在急性肝损伤时可能通过PINK1调控的线粒体自噬起到保护作用。虽然营养缺乏是自噬的有力刺激，但在长时间缺血期间，细胞内的ATP几乎完全耗尽阻止了这种依赖能量的分解代谢过程。在长时间缺血后，自噬能力也会受损，这可能不足以消除积聚的功能失调的线粒体。因此，与ALI相同，当出现肝缺血再灌注损伤（liver ischemia reperfusion injury，IR）时，线粒体自噬水平降低，而药物刺激线粒体自噬则可以改善IR结果[7]。在药物所致的肝损伤中，最近有研究[8～9]显示，乙酰氨基酚（acetaminophen，APAP）可增加Parkin转位，同时增加小鼠肝脏中线粒体蛋白的泛素化和药物引起的肝损伤;当PINK1和Parkin均缺失时，APAP诱导的肝损伤加重，但是，当只有Parkin缺失时，PINK1介导的自噬可能仍然存在并对抗APAP诱导的肝毒性。可见，PINK1介导的线粒体自噬在ALI、IR及APAP引起的肝损伤中都起到了保护肝脏的作用。

2.3 PINK1与病毒性肝炎

目前，有关PINK1与病毒性肝炎之间关系的研究较少，乙型肝炎病毒（HBV）感染可诱导线粒体碎裂和线粒体吞噬，可能通过抑制HBV感染细胞的死亡作为生存机制。此外，乙型肝炎和丙型肝炎病毒感染可以增加PINK1、Parkin的表达以及Parkin的线粒体转位，从而触发线粒体自噬，当沉默PINK1或Parkin时可延缓病毒复制[10]。进一步研究显示，甲状腺激素通过增加PINK1/Parkin介导的线粒体自噬，保护肝细胞不受乙肝病毒X蛋白（hepatitis B virus X protein，HBX）诱导的损伤[11]，这一发现进一步支持了线粒体自噬对HBV诱导的肝脏疾病的有益作用。

2.4 PINK1与肝细胞癌

PINK1在肿瘤细胞中被广泛研究，PINK1消耗能明显增加线粒体ROS的产生，而ROS与肿瘤发生密切相关。由于线粒体自噬具有双面性，PINK1介导的线粒体自噬在不同的肿瘤细胞中也扮演着不同的角色。PINK1在肺癌、骨肉瘤、卵巢癌、胃癌等多种肿瘤中高表达，并且高表达的PINK1还影响肿瘤的发生发展及化疗耐药性[12～17]。目前也有学者对PINK1与肿瘤免疫调节的联系进行研究[18]。随着线粒体自噬及肿瘤免疫治疗的兴起，PINK1在线粒体自噬、肿瘤相关免疫中的作用可能成为下一步研究的热点。有相关数据分析结果显示，与癌旁组织相比，PINK1蛋白在人肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）中的表达水平较低。当线粒体受损时，线粒体DNA与ROS被释放到细胞质中，调节先天免疫反应，促进HCC的发生。当线粒体自噬功能受损时，PINK1激活的p53可移位至细胞核，抑制肝癌干细胞自我更新所需的关键转录因子NANOG的表达，从而导致肝癌干细胞数量减少[19]。目前，HCC对靶向药物及细胞毒性药物的耐药是治疗的一个难题，因此需要寻找新的治疗途径提高HCC对药物的敏感性。已有研究[7，20～21]显示，通过调节PINK1/Parkin介导的线粒体自噬信号通路，可以提高索拉非尼对肝癌细胞的治疗效果。在顺铂处理HCC后，PINK1、Parkin表达被上调，p62表达被下调，也提示了PINK1/Parkin介导的线粒体自噬是肝癌细胞克服顺铂细胞毒性的关键机制。在中草药研究中发现，苦参碱和烷胺内酯被认为能抑制PINK1/Parkin介导的线粒体自噬，从而促进HepG2细胞凋亡[22～23]。以上研究说明了PINK1介导的线粒体自噬在肝癌治疗中具有重要的作用。

3 总结和展望

综上所述，PINK1可位于线粒体外膜、线粒体内膜、细胞质等不同的细胞器，并在各个细胞器中发挥不同的功能。作为一种具有多种功能的线粒体自噬蛋白，PINK1在调控线粒体自噬、ROS产生、线粒体动力学等方面发挥关键作用，并影响多种肝脏疾病的转归。探究及阐明PINK1及其介导的线粒体自噬在各种肝脏疾病中作用的潜在机制将为相应疾病治疗提供一个崭新视角。

参 考 文 献

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（收稿日期：2021-12-21 修回日期：2022-01-21）

（編辑：梁明佩）