基于计算机断层血管造影特征的脑出血患者血肿扩大风险的预测模型分析

李建波, 耿 炜, 周 涛, 李晓鹏, 张 倩, 李晓蕾

(河北省邯郸市第一医院, 1. 神经外三科, 2. 肿瘤内二科, 河北 邯郸, 056004;3. 河北省邯郸市中心医院 神经内三科, 河北 邯郸, 056001)

脑出血是指脑实质内血管破裂引发的出血，是最致命的脑卒中类型，占脑卒中病例的18.8%～47.6%, 急性期病死率为30.0%～40.0%[1]。研究[2]显示，脑出血发病后3 h内接受CT扫描, 28.0%～38.0%的患者可出现血肿扩张，并指出脑出血后血肿扩大是导致脑出血患者死亡的主要原因。因此，如何高效识别脑出血后血肿扩大高风险的患者成为临床关注的热点。CT扫描中的混杂征是提示血肿扩大高风险的有力预测因素[3]。ATSUMI H等[4]研究指出，斑点征可预测脑出血血肿扩大风险患者预后不良。梁奕等[5]指出CT“动态点征”是脑出血患者血肿扩大风险的预测因素。然而，增强CT扫描在部分基层医院中的应用受到限制，混合征象与伪混合征也不易被基层医务人员识别。计算机断层血管造影(CTA)是通过向静脉内注射对比剂，当含对比剂的血流通过靶器官时，行螺旋CT容积扫描并三维重建血管图像的血管造影手段。与CT扫描发现“点征”相比, CTA“渗漏征”具有更高的敏感度和特异度。本研究建立基于CTA特征的预测模型，评估其预测脑出血患者血肿扩大风险的价值，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

经医学伦理委员会批准后，选取2016年1月—2019年1月收治的88例脑出血患者为研究对象，其中男46例，女42例; 年龄60～80岁，平均(71.31±6.34)岁。纳入标准: ① 符合《中国脑出血诊治指南(2019)》[6]中有关脑出血的诊断标准者，并经CT检查确诊为脑出血; ② 首次确诊为脑出血者; ③ 原发性脑出血者; ④ 入组前1个月内未进行抗血小板和抗凝治疗者; ⑤ 出血量<30 mL者，且未行手术干预治疗; ⑥ 签署知情同意书者。排除标准: ① 合并严重的肝、肾等器官功能障碍者; ② 合并肿瘤者; ③ 既往存在脑血管疾病史者，如缺血性脑梗死、出血性脑梗死等; ④ 发生需手术治疗的并发症者，如脑室内出血; ⑤拒绝接受CTA检查者; ⑥ 合并严重出血性疾病或凝血功能障碍者; ⑦ 依从性差，不能配合随访者。

1.2 方法

1.2.1 CTA检测方法: 采用德国西门子公司双源炫速CT(SIMENS SOMATOM Definition Flash CT), 患者在检测过程中仰卧，充分暴露头颈部，启动扫描检查，以高压注射器从肘部注射碘海醇造影剂90 mL, 速率5.0 mL/s。扫描参数设置为管电压120.0 kV, 管电流160.0 mAs, 探测器层厚0.60 mm, 重建层厚0.75 mm, 重建层距0.50 mm, 球管转速0.5 s/rot(rot为旋度)，数据采集器128.000 mm×0.625 mm, 螺距比0.90。分析的血管包括双侧颈内动脉和双侧大脑中动脉 M 1～3段，双侧大脑前动脉 A1～3段和基底动脉。

1.2.2 图像处理: 扫描完成后将图像上传至CTA西门子工作站(syngo MMWP VE40B)的Dual Energy后处理卡中，采用容积再现(VR)、最大密度投影(MIP)和多平面重组(MPR)等显示血管。

1.2.3 CTA图像特征: 血肿的直接征象包括初始血肿体积，血肿的形态、部位、密度是否均匀，血肿是否破入脑室或蛛网膜下腔; 间接征象在西门子工作站的三维影像卡中观察，采用冠状位、矢状位、轴位观察血肿内及邻近是否存在斑点征并进行评分。斑点征: 血肿位置出现强化灶并满足位于血肿内、密度>120 Hu且与血肿周围血管未见连续性。斑点征评分[7]: 斑点征数量(1分为斑点征1～2个; 2分为斑点征≥3个); 最大轴尺寸(0分为斑点征1～4 mm; 1分为斑点征>4 mm); 最大密度(0分为斑点征120～180 Hu; 1分为斑点征>180 Hu); 总分越高提示患者斑点征越明显。CTA图像特征由2名训练有素且经验丰富的医生负责审阅。当2名医生的评分存在差异时，由2名医生共同讨论并确定最终结果。

1.3 评价指标

① 收集患者入院时的一般资料，包括年龄、性别、吸烟史、体质量指数(BMI)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、高血压病史、糖尿病病史、高脂血症病史等; ② 检测患者的凝血功能相关指标; ③ 记录2组患者的主要治疗方式; ④ 入院时采用格拉斯哥昏迷量表(GCS)、美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)、脑出血评分量表评估患者入院情况及脑出血分级评分(ICH-GS)。GC评分标准[8]: 通过测量患者睁眼反应、肢体运动及语言功能来评估患者神志状况，总分15分，评分越高提示患者神志状况越好。NIHSS评分标准[9]: 总分42分，分值越高提示患者神经功能障碍越严重。ICH-GS标准[10]: 总分6分，分值越高提示患者脑出血等级越高[8]。

1.4 血肿扩大

根据CT图像特征将血肿扩大定义为(V2～V1)≥6 mL或[(V2～V1)/V1]≥33%, V2为CT扫描第2次的血肿体积, V1为CT扫描第1次的血肿体积[11]。

1.5 预测模型的建立

采用Cox回归方程分析脑出血血肿扩大风险的预测因子，并构建预测模型。

1.6 统计学分析

采用SPSS 20.0软件进行数据处理，符合正态分布的计量资料采用均数±标准差表示，组间比较采用t检验; 计数资料采用[n(%)]表示，组间比较采用卡方检验; 多因素分析采用Cox回归方程; 通过R语言3.6.1版本建立列线图预测模型;P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

88例脑出血患者中, 29例出现血肿扩大，设为扩大组; 59例未出现血肿扩大，设为未扩大组。2组患者首次CT出血量、血肿密度、血肿形态、凝血酶原时间(PT)、NIHSS评分、CTA斑点征得分比较，差异有统计学意义(P<0.05), 见表1。对表1中存在统计学差异的相关因素进行赋值，见表2。根据单因素分析结果，以血肿是否扩大为因变量，Cox分析显示首次CT出血量(HR=1.384)、血肿密度(HR=3.405)、PT(HR=1.510)、CTA斑点征得分(HR=4.883)是脑出血血肿扩大风险的独立预测因子，见表3。

表1 2组患者临床资料比较

表2 相关变量赋值表

表3 多因素Cox分析结果

根据Cox回归分析结果及拟合方程h(t,X)=h0(t)exp(β1X1+β2X2+…+βmXm)建立列线图预测模型，列线图模型预测脑出血血肿扩大风险的一致性指数为0.850(95%CI: 0.758～0.917), 区分度良好，见图1。经Bootstrap自抽样方法对验证集进行内部验证，校正曲线显示列线图模型预测可能性绝对误差为0.042, 一致性良好，见图2。

图1 脑出血患者血肿扩大风险的预测列线图

图2 脑出血患者血肿扩大风险预测模型的验证曲线

3 讨 论

脑出血是因各种原因引发脑内血管破裂而导致血液在脑实质内聚集的疾病，脑出血发病凶险, 30 d病死率为35%～52%, 其中脑出血后血肿扩大是脑出血相关死亡的主要因素之一[12]。有学者[13]通过建立预测模型识别脑出血血肿扩大高风险人群。ROMERO J M等[14]研究指出，斑点征是脑出血患者预后不良高风险的重要证据。脑出血指南[15]也提示，增强CTA斑点征是血肿扩大高风险的重要预测因子。本研究通过建立基于CTA特征的Cox回归列线图模型，以期实现脑出血血肿扩大高风险患者个体化的预测。

血肿扩大是导致脑出血患者神经功能缺损、脑损伤加重的重要原因，血肿扩大后溶血红细胞中的铁和血红素会产生高度氧化和细胞毒性的环境，损害脑组织。CORDONNIER C等[16]研究指出，凝血障碍是继发性脑出血的主要原因; LI Y G等[17]研究发现，长期使用抗凝药物治疗患者的脑出血风险及出血量显著升高。本研究发现首次CT出血量(HR=1.384, 95%CI: 1.091～1.757,P=0.007)、血肿密度(HR=3.405, 95%CI: 1.007～11.520,P=0.049)、PT(HR=1.510, 95%CI: 1.103～2.065,P=0.007)是脑出血患者血肿扩大风险的预测因素。首次CT出血量增大提示大脑组织受压范围相应增大，受压时间长，可能会破坏脑组织，增高血肿扩大风险; PT延长提示纤维蛋白溶解作用增强，抗凝血作用降低，凝血功能受损，患者颅内出现陈旧性凝血与出血尚未停止的不凝血共存的血肿密度不一致的状态; 抗凝血酶被激活，形成不可逆性复合物，与内皮细胞糖蛋白结合使凝血酶失活，损伤患者凝血功能; 抗凝血通路被激活后可抑制丝氨酸蛋白酶，调节蛋白C受体活性而发挥抗凝作用，加大脑出血患者的出血量，增高脑出血患者血肿扩大风险。KURAMATSU J B等[18]研究也指出, PT降低导致患者出血量增大及血肿密度不一致的状态，这将使脑出血患者再次出血风险升高2～3倍。因此，凝血功能异常、血肿密度及出血量是脑出血患者血肿扩大的风险因子。

本研究还发现CTA斑点征得分(HR=4.883, 95%CI: 1.547～15.414,P=0.007)是脑出血患者血肿扩大风险的预测因素, CTA斑点征高分患者血肿扩大风险较低分患者约高4.8倍。GE C等[19]研究指出，在脑出血患者CTA检查中，在急性原发性血肿内1～2 mm大小的造影增强灶或CTA上存在高密度物质(CTA斑点征)，提示患者出现血肿扩大风险增加4倍。HUSSEIN O等[20]指出CTA斑点征得分>2.5分是脑出血患者血肿扩大的强预测指标。脑出血及脑出血后血肿扩张归咎于生发基质脉管系统的固有脆弱性和脑血流的波动。脑出血后血管损伤，脑血管系统中发芽基质应激性地产生血管快速生成作用，大脑由于缺乏周细胞、纤连蛋白而导致大量未成熟血管生成，导致生发基质脉管系统的脆弱性增加，加之脑血流量的波动会引起脉管系统的破裂或继发性破裂，最终导致在CTA检查过程中造影剂从破裂的血管中渗出而形成CTA斑点征。脑血流也可从破裂处渗出，同时随着脑血流量的波动性而持续冲击破裂处，可加重脉管系统的破裂情况，增高脑出血后脑血肿扩大风险。

本研究Cox分析结果显示，列线图模型预测脑出血患者血肿扩大的一致性指数为0.850, 区分度较好，经Bootstrap自抽样方法对验证集进行内部验证，校正曲线显示列线图模型预测可能性绝对误差为0.042, 一致性良好。此结果再次证实应用首次CT出血量、血肿密度、PT、CTA斑点征建立列线图预测模型可用于识别脑出血血肿扩大的高危患者。在治疗过程中，临床医生可根据每例患者首次CT出血量、血肿密度是否一致、PT及CTA斑点征得分建立列线图预测模型，计算脑出血患者血肿扩大的具体风险值，并对高危患者进行早期干预。本研究的局限性: 首先，本研究仅纳入出血量<30 mL的脑出血患者，样本量相对较小; 其次，仅纳入了保守或微创手术治疗的脑出血患者，研究结果可能存在偏倚，后期需加大样本量进行研究。

综上所述，首次CT出血量、血肿密度、PT、CTA斑点征得分是脑出血患者血肿扩大的独立预测因素，基于此建立的预测模型能为临床医师识别脑出血血肿扩大高危患者提供指导。