维布妥昔单抗治疗Sézary综合征一例

张 珂 邵世宏 薛宏伟 陈官芝 肖淑欣

1青岛大学附属医院皮肤科，山东青岛，266000；2青岛大学附属医院病理科，山东青岛，266000；3青岛大学附属医院淋巴瘤科，山东青岛，266000

Sézary综合征是一种罕见的皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)，约占后者的5%，以红皮病、淋巴结累及和Sézary细胞为主要特征[1]。Sézary综合征预后差，传统治疗往往不能提供持久的效果，近年来，靶向治疗应用日渐广泛，为治愈该疾病提供了潜在的可能性。我们在此报道我国首例应用维布妥昔单抗治疗Sézary综合征并达到完全缓解的患者。

临床资料患者，男，41岁。因全身弥漫性红斑伴严重瘙痒1年，多发淋巴结肿大3个月，于2020年6月来诊。1年前患者无明显诱因出现全身红斑，伴严重瘙痒，影响睡眠，曾口服抗组胺药物及外用糖皮质激素类药物(具体不详)，效果一般。3个月前患者颌下、颈部及腹股沟区发现多发淋巴结肿大。既往体健。

体格检查：全身皮肤弥漫暗红，表面可见少量鳞屑(图1a、1b)，双手背可见散在米粒大丘疹。双侧颌下、颈部及腹股沟区可触及肿大淋巴结，最大者约2.5 cm×2.5 cm。

实验室检查：外周血总T细胞占89.63%，CD4/CD8 T细胞比值2.9，乳酸脱氢酶388.0 U/L，血免疫球蛋白E(IgE)1170.00 IU/mL。PET/CT显示右侧腮腺、双侧颈部(Ⅰ区、Ⅱ区、Ⅴ区)、双侧腋窝、双侧腹股沟淋巴结大小不等，代谢增加，最大标准摄取值约为8.9，符合淋巴瘤。腹股沟淋巴结病理：非霍奇金T细胞淋巴瘤，伴不规则、扭曲、脑回样核(图2a)。部分区域有朗格汉斯细胞增殖，可见少量色素沉着。免疫组化：CD2(+)、CD3(+)、CD4(+)、CD5(+)、CD7(-)、CD8(-)、CD21(FDCs+)、CD30(+)、Ki-67(+，约70%)、Langerin(朗格罕斯样细胞+)、CD1α(朗格罕斯样细胞+)、MUM1(+)、CyclinD1(-)、ALK (SP8)(-)、BRAF V600E(-)、EBER(原位杂交)(-)(图2b～2e)。左前胸壁皮肤病理：非霍奇金T细胞淋巴瘤，呈蕈样肉芽肿改变(图2f)。免疫组化：CD2(+)、CD3(+)、CD4(+)、CD5(+)、CD7(-)、CD8(-)、CD20(-)，考虑Sézary综合征(图2g～2i) 。腹股沟淋巴结、左前胸壁皮肤和外周血T细胞基因重排均为阳性，符合Sézary综合征诊断。

图1 1a：治疗前背部皮损；1b：治疗前腹部皮损；1c：治疗后背部皮损；1d：治疗后腹部皮损

2a：非霍奇金T细胞淋巴瘤，不规则、扭曲、脑状核(HE，×400);2b:CD3+(IHC，×400);2c:CD4+(IHC，×400);2d:CD7-(IHC，×400);2e: CD30+(IHC，×400);2f:非霍奇金T细胞淋巴瘤，呈蕈样肉芽肿改变(HE，×400)；2g: CD3(IHC，×400);2h:. CD4+(IHC，×400);2i:CD7-(IHC，×400)

诊断：Sézary综合征。

治疗经过：经3周期多柔比星脂质体40 mg d1+环磷酰胺1.3 g d1+长春新碱2 mg d1+泼尼松100 mg d1～5化疗(CDOP)后复查PET/CT示淋巴结代谢减少，但淋巴结大小无明显变化，全身红皮病未有缓解，仍伴有全身严重瘙痒。第4～6周期，更改治疗方案为维布妥昔单抗100 mg d1联合环磷酰胺1.3 g d2+多柔比星脂质体40 mg d2+泼尼松100 mg d1～5，后再次复查PET/CT显示，多数淋巴结明显减小，代谢降低，皮肤红斑面积减少，颜色变红褐色，淋巴结疗效评估为完全缓解[2]。第7周期继续此前方案行巩固治疗。由于患者出现腹痛，考虑可能与化疗药物有关，将第8、9周期治疗方案简化为维布妥昔单抗单药治疗，后患者腹痛缓解。第9周期治疗后，患者四肢皮损基本消失，腹部仍可见暗红斑，但已无瘙痒。至2021年4月患者皮肤发红已基本消失(图1c、1d)。患者在治疗过程中曾出现指尖麻木、粒细胞减少等不良反应，均可耐受，后者经粒细胞集落刺激因子治疗后可恢复正常。患者因个人原因拒绝干细胞移植，目前仍随访中。

讨论Sézary综合征是一种预后差的侵袭性皮肤淋巴瘤，以红皮病、淋巴结累及和Sézary细胞为主要特征[1]。异基因造血干细胞移植可能是治愈Sézary综合征的一种方法[3]，然而，它价格昂贵，供者受限，配型过程长、复杂且存在发生排斥反应的可能性，因此迫切需要找到新的方法。近年来，单克隆抗体治疗CTCL日渐突出。维布妥昔单抗是一种CD30单克隆抗体和抗微管化疗药物单甲基澳瑞他汀E(MMAE)的组合，主要通过抗体介导的细胞毒性对CD30+淋巴瘤有靶向杀伤作用，该药与淋巴细胞表面的CD30相互作用，通过内吞作用进入细胞，释放MMAE，后者是一种抗微管蛋白制剂，可以破坏细胞内微管网络，诱导细胞周期阻滞和凋亡[4，5]。

维布妥昔单抗被批准用于治疗CD30+CTCL患者基于著名的ALCANZA研究的结果，但Sézary综合征患者在此研究中被排除[6]。目前关于维布妥昔单抗治疗Sézary综合征的临床试验较少。两项2期试验调查了维布妥昔单抗在蕈样肉芽肿/Sézary综合征患者中的疗效和安全性，总体缓解率分别为70%(21/30)和54%(15/28)，提示维布妥昔单抗对蕈样肉芽肿/Sézary综合征有效[7，8]。Lewis等[9]回顾性分析13例Sézary综合征患者接受了维布妥昔单抗，平均6个周期的治疗后，其中有一例达到完全缓解。几篇病例报道涉及5例Sézary综合征患者接受维布妥昔单抗治疗，均有一定的疗效，显示了维布妥昔单抗在Sézary综合征中具有潜在应用价值[10-14]。对于这种严重且罕见的CTCL，目前尚未进行大规模的随机对照试验。

本文报道了我国首例应用维布妥昔单抗治疗后获得完全缓解的Sézary综合征患者。该患者的临床表现、实验室检查、影像学检查及病理诊断等多方面符合Sézary综合征。遗憾的是我们未对患者的外周血进行Sézary细胞计数，但患者的骨髓流式细胞学正常，与晚期蕈样肉芽肿和其他CTCL相比，患者更符合Sézary综合征诊断。患者应用CDOP治疗3周期后无明显疗效，更换至含有维布妥昔单抗的治疗方案后淋巴结减小，红皮病缓解，可以认为维布妥昔单抗对于治疗Sézary综合征具有良好的疗效。本例报道的局限性主要是患者接受了维布妥昔单抗联合化疗，尚不能完全区分化疗和维布妥昔单抗在治疗中的作用。但据文献报道，目前国内尚无维布妥昔单抗在Sézary综合征中应用的报道，该案例可以提供有价值的参考。未来还需要更多大规模的随机对照试验来研究维布妥昔单抗对Sézary综合征患者的疗效和安全性。