乳腺浸润性微乳头状癌伴甲状腺转移1例并文献复习

康梦玲 郭倩倩 许锐 阳宇 杨春敏 陈前军

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一[1]，其浸润和转移是导致患者死亡的最主要原因。据报道，乳腺癌最易转移的靶向器官是骨、肝脏和肺[2]，而转移至甲状腺非常罕见，只占恶性实体肿瘤的1.4%～3.0%[3]。由于乳腺癌转移至甲状腺的发病率低且治疗证据有限，所以目前尚无相关前瞻性研究关注该类转移。本文报道1例乳腺浸润性微乳头状癌转移至甲状腺的病例，分析其特点及治疗方案，以期提高对该病的诊治水平。

1 临床资料

患者，女性，46岁，2013年2月27日于本院乳腺科就诊，既往无基础病史。右乳肿物粗针穿刺活检诊断为浸润性微乳头状癌（invasive micropapillary carcinoma，IMPC）伴黏液癌，组织学分级2级；免疫组化示：ER 80%，PR 5%，HER2（2+），荧光原位杂交FISH阴性，Ki-67 20%，临床分期为cT3N3M0期。给予TEC方案（多西他赛+表柔比星+环磷酰胺）新辅助化疗3个周期后，更换为NP方案（长春瑞滨+顺铂）化疗3个周期，病情部分缓解。2013年8月13日行右乳癌改良根治术，病理结果仍为IMPC伴黏液癌，组织学分级2级，癌灶达6 cm；免疫组化示：ER 85%，PR 8%，HER2阴性，Ki-67 10%。腋窝清扫的淋巴脂肪组织中，15枚淋巴结有14枚转移，另见2枚癌结节。诊断为ypT3N3M0，后续患者接受辅助放疗和他莫昔芬内分泌治疗，其中他莫昔芬治疗直至2019年3月。

2019年3月，患者因“发现颈前肿物3月余”再次就诊，甲状腺彩超示：甲状腺双侧叶实质内多发点状强回声，考虑多灶性甲状腺微小乳头状癌可能（图1A）；颈部Ⅵ区淋巴结肿大，结构不良，考虑淋巴结转移（图1B）。入院查体右侧甲状腺可触及一结节，约1 cm。右侧甲状腺穿刺活检和左颈Ⅵ区淋巴结行细针穿刺活检（fine needle aspiration，FNA），病理示：左颈Ⅵ区穿刺液可见少量核异型细胞，考虑癌细胞可能性大；右侧甲状腺肿物穿刺液见意义不明的细胞非典型病变。2019年3月19日行甲状腺切除活检，术中切除右侧大部分甲状腺组织，冰冻病理见小灶腺癌，结合病史考虑乳腺癌转移可能性大；遂继续行双侧甲状腺次全切除术及左侧颈Ⅵ区淋巴结切除术。病理检查甲状腺滤泡间见散在多灶性小巢状异型细胞，呈微乳头状排列，无甲状腺乳头状癌核的特征，大部分位于甲状腺间质脉管内（图2A～B）。免疫组化示：GATA 结合蛋白 3（GATA binding protein 3，GATA3）、乳腺珠蛋白（mammaglobin，MGB）阳性，甲状腺转录因子1（thyroid transcription factor-1，TTF-1）、甲状腺过氧化物酶（thyroid peroxidase，TPO）阴性（图2C～F），ER 80%、PR阴性，HER2阴性，Ki-67 30%，甲状腺病灶来源于乳腺IMPC转移，并伴有脉管内癌栓。术后行PET-CT检查，未见其他远处转移（图3）。经多学科诊疗团队（multi-disciplinary team，MDT）会诊讨论，考虑患者ER高表达，目前无内脏危象，建议行解救内分泌治疗，同时参照ABC 5指南[4]选用CDK4/6抑制剂（125 mg）联合来曲唑（2.5 mg）口服治疗，但患者因经济问题仅服用来曲唑维持治疗。2022年4月，电话随访患者病情稳定。

图1 甲状腺彩超声像图Fig.1 Color ultrasound images of thyroid

图2 甲状腺滤泡的病理特征及免疫组化染色结果Fig.2 Pathology characteristic and immunohistochemical staining of thyroid follicles

图3 甲状腺术后的PET-CT扫描图像Fig.3 PET-CT scans after the thyroid surgery

2 讨论

乳腺癌和甲状腺癌是女性常见的恶性肿瘤，研究显示乳腺癌转移到甲状腺的发生率为3%～34%，且该类患者的病理组织学类型多数为浸润性导管癌（invasive ductal carcinoma，IDC）[5-10]。本例患者表现为少见的IMPC伴黏液癌。乳腺IMPC是2003年世界卫生组织提出的一种新的独立组织学类型[11]。目前诊断标准尚未统一，临床上一般将微乳头状癌成分占癌灶75%以上的类型判定为纯IMPC，但纯IMPC较少见，多与非特殊类型浸润性癌相混合。有研究发现，纯IMPC约占乳腺癌发生率的0.9%～2%[12]。付丽等[13]在一项大样本的病例回顾性研究中发现，6.2%的IDC均有IMPC成分，其中2.1%为纯IMPC，另外4.1%为混合型（IMPC成分＜75%）。CHEN等[14]研究发现，与IDC相比，IMPC有更高的淋巴结转移率和淋巴管侵袭率。另有一项荟萃分析显示IMPC跟IDC相比有着相似的总生存数据，但是无复发生存更短，这可能与IMPC的局部复发率更高有关[15]。总之，目前IMPC的研究仍较少，治疗上还是参照IDC。本例患者在初治时就有较高的淋巴结分期，这与IMPC的特点相符，不同的是该患者后来出现了罕见的甲状腺转移。

继发性甲状腺癌临床表现无特异性，多以颈部肿块为首发，有时伴气管压迫、声音嘶哑等，从临床症状上难以与原发性甲状腺恶性肿瘤鉴别。此外，甲状腺检查并非乳腺癌随访常规筛查，且甲状腺转移的早期症状不明显，加之诊断的异时性，往往忽略乳腺癌病史。在诊断方面，目前认为甲状腺彩超难以鉴别原发和继发性甲状腺癌，继发性甲状腺癌主要依靠病理确诊。其中FNA是诊断甲状腺结节良恶性的有效方法，其诊断继发性甲状腺癌的准确率达到90%以上[16]，目前报道的许多乳腺癌甲状腺转移病例也通过FNA确诊[5，7-9，17]。本例患者FNA病理提示癌细胞可能，经术中冰冻病理确诊后接受手术治疗。目前也有研究探索FNA和冰冻活检的诊断效能，但尚无证据支持最佳的诊断方法[18-19]。免疫组化是另一种重要的诊断手段。GATA3是GATA转录因子重要家族成员之一，可参与介导多种细胞的遗传分化，是乳腺癌较敏感及特异的免疫标志物[20-21]。MGB是与乳腺上皮生长有关的组织特异性蛋白，在乳腺癌诊断中也表现出一定特异性[22-23]。已有研究显示，GATA3联合MGB检测可提高乳腺来源转移癌的诊断准确性[24-25]。TTF-1常在甲状腺癌细胞和肺腺癌细胞中表达。尽管已报道提示TTF-1在乳腺癌中呈阳性表达[26-27]，但是相关研究依然较罕见。因此，TTF-1阳性表达通常被认为来自甲状腺或肺。本例患者GATA3和MGB呈阳性，而TTF-1和TPO阴性，这一结果支持继发性甲状腺癌诊断。

乳腺癌甲状腺转移的治疗策略与转移部位及其肿瘤生物学特性等相关。当患者表现为多部位转移包括甲状腺转移，可优先选择全身系统治疗。但单一甲状腺转移时可优先考虑手术，目前主要采取甲状腺全切术、甲状腺次全切除术以及甲状腺手术联合全身治疗等方式[5-6，9-10，28]，其中有数据支持全切术较次全切除术有更高的生存率，但差异并不显著[29]。然而，由于乳腺癌伴甲状腺转移发病率较低，目前未见有关前瞻性研究证据支持手术的价值。ABC 5指南[4]建议，对于病变能完全切除或寡转移病灶，局部手术治疗可能是更好的选择，但是手术的最佳介入时机仍需探索。值得注意的是，MDT在该病的治疗决策中发挥至关重要的作用，本例患者首先通过超声发现甲状腺病灶后行FNA，细针穿刺怀疑恶性可能，手术切除后最终确诊为乳腺来源的甲状腺转移。术后组织MDT讨论，最终基于转移病灶为Luminal B型，且无内脏危象，选择一线内分泌治疗。随访至今患者病情稳定，取得良好疗效。

综上所述，乳腺IMPC伴黏液癌甲状腺转移罕见，该病不易早期检测转移病灶，因此临床对于有乳腺癌病史的患者，若发现甲状腺病灶，建议优先考虑是否为甲状腺转移。治疗上，应组织MDT讨论并制定个体化的治疗方案，若出现多发转移优先选择全身治疗，单一甲状腺转移则手术是可选的策略，但目前也缺乏充分的证据。