临床药师基于两点法调整万古霉素剂量治疗MRSA血流感染案例分析*

2022-05-16罗梦林蔡小利胡雪莲全淑燕

中国药业 2022年9期

罗梦林，蔡小利，胡雪莲，全淑燕

（中国人民解放军陆军军医大学第二附属医院药剂科，重庆 400037）

自20 世纪50年代起，万古霉素广泛用于治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）引起的感染。由于其治疗浓度与中毒浓度接近［1］，2009年美国感染病协会（IDSA）制订的《万古霉素血药浓度监测指南》（简称《2009 IDSA指南》）推荐：对于合用肾功能损害药物、重症监护病房、肥胖、烧伤及肾功能不全患者推荐进行治疗药物监测（TDM），一般成年患者推荐万古霉素目标谷浓度维持在10～15 mg/L［1］，但推荐的谷浓度检测法在后续应用中出现了循证医学不充分、操作性不便、无后续调整方案等问题。本研究中报道了1例基于两点法计算万古霉素的药时曲线下面积（AUC），以此调整其血药浓度，为临床治疗难治性MRSA血流感染提供了参考。现报道如下。

1 临床资料

患者，男，35 岁，汉族，身高182 cm，体质量98 kg。因“外伤后15+天，发热3 天入院”。患者于15 d 前骑电动车摔伤，于当地医院行骨折内固定术，术后在家休养，3 d前出现发热，体温40 ℃，于2021年2月22日就诊于我院急诊科。急诊科以“骨折术后，发热”收入院。入院查体示：体温（T）39.4 ℃，脉搏（P）110 次/分，呼吸频率（R）28 次/ 分，血压（BP）109/ 89 mmHg（1 mmHg =0.133 kPa），神清，心前区无隆起，心界无扩大，双肺未闻及干湿罗音，右侧脚踝骨折内固定，切口未见渗液，周围皮肤红肿，触之疼痛，其余无异常。实验室检查示：1）血常规，白细胞16.4 × 109/ L，中性粒细胞12.3 ×109/L，C反应蛋白（CRP）334 μmol/L；2）降钙素原（PCT），5.84 μg/L；3）尿常规、肝肾功能检查，未见明显异常。

入院诊断为脓毒血症、骨折术后。患者入院后完善双套血培养，给予亚胺培南西司他丁（0.5 g，每8 h 1 次）抗感染治疗，体温仍高。2月23日，检验科危急值报告“需氧瓶革兰阳性菌生长”。临床加用万古霉素，根据患者体质量计算出负荷剂量为2 g，维持剂量为1 g，每12 h 1 次。2月24日，双套血培养鉴定及药物敏感性试验结果示MRSA，其中仅对万古霉素、利奈唑胺、替考拉宁等药物敏感，万古霉素的最低抑菌浓度（MIC）为1 mg/L。患者体温仍高，治疗效果不明显。2月25日，暂停亚胺培南西司他丁，单用万古霉素抗感染治疗，但效果不佳。考虑到万古霉素仅使用1 d，建议2 d 后复查万古霉素血药浓度，监测肾功能。当日肾功能监测示血清肌酐68 μmol/ L，PCT 4.23 μg/ L。2月26日，使用万古霉素抗感染治疗2 d，复查血常规示白细胞12.3×109/L，中性粒细胞9.44×109/L，PCT 4.22 μg/L，CRP 285 μmol/L。患者仍诉发热，伴畏寒，复查肝肾功能，血清肌酐67 μmol/L，肝功能正常。请临床药师会诊，认为患者的抗感染效果不明显可能是由万古霉素剂量过低导致，建议查两点万古霉素血药浓度，并以两点法指导后续调整万古霉素剂量。3月1日，患者于5：00 开始万古霉素1 g、静脉滴注1 h；7：00 抽取第一点万古霉素血药浓度，12：00 抽取第二点万古霉素血药浓度，立即送至TDM 中心。当天下午TDM 结果示C7：0019.8 mg/ L，C12：009.9 mg/ L。临床药师再次会诊，根据两点万古霉素血药浓度计算AUC，并调整给药方案，给予万古霉素1 g，每8 h 1次，静脉滴注1 h，治疗后继续监测体温、血常规、PCT、CRP 及肝肾功能。3月4日，患者体温正常，下肢切口处无渗液，无发红；实验室检查示白细胞8.3×109/L，中性粒细胞6.44 × 109/ L，PCT 0.32 μg/ L，CRP 34 μmol/ L；复查肝肾功能正常，万古霉素血药谷浓度为12.73 mg/L。继续目前治疗。3月10日，患者抗感染治疗14 d，体温、炎性标志物水平、肝肾功能均正常，下肢切口处无渗液，无发红，转入下级医疗单位。2 周后，临床药师电话随访，患者已出院，未再发热，下肢切口处无异常，出院后复查肝肾功能正常。

2 讨论

2.1 万古霉素血药谷浓度监测指南的更新

以血药谷浓度为导向的万古霉素TDM 策略仍有如下弊端：1）谷浓度的范围。《2009 IDSA 指南》推荐谷浓度为10～15 mg/L，其前提是细菌对万古霉素的MIC≤1 mg/L，但随着近年万古霉素MIC值的漂移［2］，现已有较多临床研究证实，上述谷浓度并不能较好地指导患者预后的用药［3］。2）操作不便。对于万古霉素谷浓度的取样时间，《2009 IDSA 指南》中明确规定为第5 剂使用前0.5 h，但由于护理人员的理解不准确或工作太忙，取样时间常存在误差。3）无明确的根据谷浓度检测结果调整万古霉素剂量的措施。因《2009 IDSA 指南》中并无如何根据谷浓度调整后续给药剂量的措施，近年虽有基于群体药物代谢动力学及Bayesian 法的软件（如JPKD，ID -ODS，SMART-DOSE 等）问世，但其群体药物代谢动力学数据是基于外国人的，而不能代表中国人，更不能代表危重症患者。2020年，IDSA 发布了新版万古霉素TDM 指南（简称《2020 IDSA 指南》）［4］，摒弃了万古霉素谷浓度TDM 策略，推荐以AUC为导向的万古霉素TDM。临床药师考虑到现有监测谷浓度方法的局限性，以及指南的更新，故首次使用监测万古霉素AUC的方法监测万古霉素的血药浓度。

2.2 基于AUC 的万古霉素血药浓度监测——AUC/MIC靶值相关研究

万古霉素作为浓度依赖性抗菌药物，其药代动力学/ 药效动力学靶值应为AUC/MIC。一项有效性研究表明，纳入9 项Cohort 研究的Meta 分析比较了高AUC/MIC组（≥400）与低AUC/MIC组（＜400）的临床结果并得出结论，万古霉素高AUC/MIC组患者的死亡率［RR= 0.47，95%CI（0.31，0.07），P＜0.001］及有效率［RR= 0.39，95%CI（0.28，0.55），P= 0.001］均显著优于低AUC/MIC组（P＜0.05）［5］。一项肾毒性研究表明，纳入8 项Observational 研究的Meta 分析提示，0～24 h内的AUC/MIC≤650，可降低急性肾功能损害（AKI）的发生率［OR=0.36，95%CI（0.23，0.56），P＜0.00001］；24～48 h 内的AUC/MIC≤650 也可降低AKI 的发生率［OR=0.68，95%CI（0.46，0.99），P=0.002］［6］。基于现有文献及指南的推荐，将AUC/MIC的目标比值定为400～650。之前虽把谷浓度作为AUC/MIC比值的中间替代指标，但指南中提到的多项研究［3］证明，可能不是最佳方法。不同浓度- 时间曲线可能产生相同的谷浓度，而AUC的最大值可能变化很大。

2.3 基于两点法计算AUC 指导的剂量调整

万古霉素为一级药代动力学代谢药物［7］，其方程可用作替代Bayesian 软件的方法，以对万古霉素进行监测和剂量调整。此方法需要2 个稳态时的血清万古霉素浓度（C1和C2）。理想情况下，在万古霉素输注后的1～2 h（t1）获得C1；在下一个剂量给药前（t2）测得C2接近谷浓度（Cmin）。使用一级动力学方程［7］估算AUC。

式中，C1为在t1时的血药浓度；C2为在t2时的血药浓度；Cmax为峰浓度；tmax为达峰时间；Cmin为谷浓度；tmin为谷浓度对应的时间；AUCelim为消除象曲线下面积；AUCinf为输注象曲线下面积；AUC0-24为0～24 h 药时曲线下面积；tau为给药间隔；TDDnew为新方案下一日总剂量，TDDcurrent为调整前的给药总量；AUCdesired由AUC/MIC≥400 计算而来，一般而言MIC= 1，AUCdesired取值为400；AUCcalculated由上述计算而来，即AUC0-24。

3月1日5 ：00开始给予万古霉素1 g、静脉滴注1 h，7：00抽取第一点万古霉素血药浓度，12：00抽取第二点万古霉素血药浓度，立即送检。当天下午出检测报告。检测模式见图1。代入上述公式计算可得如下结果。

故临床药师调整给药方案为“每次1 g、q8 h 静脉滴注1 h”。患者症状得到控制，肾功能未见明显异常。调整后3 d复查血药谷浓度为12.73 mg/L，在10～15 mg/L的目标谷浓度范围内，方案调整有效，患者最终得到了救治。