血浆置换序贯双重血浆分子吸附系统治疗慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者疗效研究*

沈扬林，谭可平，游忠岚，陈 婵，陆 晖，甘琼萍，覃国琦，陆 鹏

慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)是在慢性病毒性肝炎或肝硬化基础上，出现以凝血机制障碍和黄疸为主要表现的一组临床症候群[1,2]，其中以乙型肝炎病毒(HBV)感染最多见，是临床最常见的肝病危重症[3]。目前，国内常用人工肝治疗慢加急性乙型肝炎肝衰竭(HBV-ACLF)患者，包括血浆置换(plasma exchange，PE)和双重血浆分子吸附系统(double plasma molecular absorb system，DPMAS)[4]。PE是一种中间型人工肝，采用血浆分离和置换等量新鲜冰冻血浆治疗，清除炎性介质、胆红素和胆汁酸等内源性毒素，还可以清除循环免疫复合物等有害的大分子物质，有效控制病情进展，改善机体的内环境。但PE无法清除血浆水溶性毒素，对肝性脑病等并发症的改善作用也有限[5]。DPMAS是采用中性大孔树脂和离子交换树脂两种吸附剂联合进行的血浆吸附治疗，可实现协同互补作用，其中阴离子交换树脂可与胆红素高效结合，离子交换树脂可有效吸附与蛋白结合的毒素和炎症介质，达到清除炎性介质等有害物质，迅速减轻黄疸的目的[6]。既往有报道显示PE序贯DPMAS治疗HBV-ACLF患者疗效较好[7]。本研究也对此进行了临床观察，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2018年5月～2020年5月陆军军医大学第一附属医院和解放军第923医院收治的HBV-ACLF患者64例，男39例，女25例；年龄为25～68岁，平均年龄为(48.7±5.17)岁。符合肝衰竭诊治指南的诊断标准[8]。纳入患者有明确的慢性乙型肝炎病史。排除标准：合并严重的心、肺、肾等脏器功能不全；合并甲型、丙型或戊型肝炎；合并药物性肝损伤、酒精性或非酒精性脂肪性肝病；急性或慢性肝衰竭；合并活动性出血或血流动力学不稳定；合并恶性肿瘤或心理、精神疾病。本组33例患者接受PE治疗，31例患者接受PE序贯DPMAS治疗，两组性别、年龄和病情等一般资料比较无显著性差异(P>0.05)。本研究经我院医学伦理委员会审核，患者及其家属签署知情同意书。

1.2 治疗方法 给予所有患者护肝、退黄、抗病毒、营养支持和维持水电解质平衡等常规治疗。在对照组，给予PE治疗，术前，常规给予异丙嗪25 mg、地塞米松5 mg肌肉注射，全程行心电监护，密切监测生命体征。使用优本技术有限公司生产的EC-4A20型膜型血液透析机、德国Fresenius医药有限公司提供的Flux P2 dry血浆分离器及其配套管路，建立体外循环通路。设置血液流速为100～120 mL/min，血浆置换量为2000～3000 mL；在观察组，行PE序贯DPMAS治疗，即在PE治疗结束后，使用珠海健帆生物科技有限公司提供的BS330一次性血浆胆红素吸附器和HA330-Ⅱ一次性血液灌流器行双重血浆吸附。间隔2～3天进行一次，每例进行1～4次，平均2.5次。

1.3 检测方法 使用德国Siemens公司生产的ADVIA2400型全自动生化分析仪检测血生化指标；使用美国沃芬公司生产的ACLTOP700型全自动血凝分析仪检测凝血功能指标，计算国际标准化比值(international normalized ratio，INR)；采用ELISA法检测血清C反应蛋白(c-reactive protein， CRP)、白介素-6(interleukin-6，IL-6，上海韵泰信息科技有限公司)；采用双抗体夹心免疫化学发光法检测血清降钙素原(procalcitonin， PCT，上海哈灵生物科技有限公司)。

2 结果

2.1两组HBV-ACLF患者肝功能指标比较 在治疗90 d，序贯组HBV-ACLF患者死亡5例(16.1%)，PE治疗组死亡14例(42.4%，P<0.05)；在治疗28 d和90 d，序贯组生存的HBV-ACLF患者血清总胆红素水平显著低于PE治疗组，差异有统计学意义(P<0.05，表1)。

表1 两组肝功能指标比较

2.2 两组HBV-ACLF患者血清炎症因子水平比较 治疗后，序贯组HBV-ACLF患者血清CRP、PCT和IL-6水平显著低于PE治疗组(P<0.05，表2)。

表2 两组炎症因子水平比较

2.3 两组HBV-ACLF患者转归情况 在治疗90 d，序贯组生存26例(83.9%)，死亡5例(16.1%)，死亡原因为上消化道出血2例(40.0%)，肝性脑病1例(20.0%)，肺部感染1例(20.0%)，肝肾综合征1例(20.0%)；PE组生存19例(57.6%)，死亡14例(42.4%)，死亡原因为上消化道出血9例(64.3%)，肝性脑病2例(14.3%)，肺部感染2例(14.3%)，肝肾综合征1例(7.1%，图1)。

图1 两组HBV-ACLF患者Kaplan-Meier生存曲线

3 讨论

持续的HBV感染在遇到其他致病因素时可加速患者病情发展，引起肝细胞损害，是造成肝衰竭的始动因素。HBV-ACLF患者常因多种因素导致肝细胞坏死，引起血清转氨酶、胆红素升高，血清炎症因子等有害物质过量堆积，造成肝功能和凝血功能障碍，严重时可出现多脏器功能衰竭，增加患者死亡的风险[9,10]。抗HBV治疗可有效抑制病毒复制，减少病毒在肝细胞间的传播，使新生肝细胞避免受到HBV感染。目前，临床多采用PE等非生物型人工肝治疗HBV-ACLF患者，并取得了一定的疗效[11]，但因PE治疗对血清炎症因子的清除效果较差，其治疗的有效性有待进一步提高[12,13]。本研究主要探讨了采用PE序贯DPMAS治疗HBV-ACLF患者的临床疗效，为临床治疗提供经验依据。

本研究结果显示，序贯组HBV-ACLF患者血清总胆红素水平显著下降，血清CRP、PCT和IL-6水平显著低于PE组，说明PE序贯DPMAS可有效改善HBV-ACLF患者肝功能，降低血清炎症因子水平，有利于患者病情恢复。HBV-ACLF患者肠道抵抗力下降，致病菌群可通过肠粘膜进入门静脉系统，诱发机体感染，加重肝功能损害，使炎症因子水平显著升高[14-18]。PE可清除血浆免疫球蛋白、免疫复合物、抗体、内毒素和炎症介质、胆红素等致病的大分子物质。PE将新鲜血浆、白蛋白、平衡液等血浆代替品回输进体内，以减轻病理性损害，消除致病物质，是常用的体外循环血液净化方法。PE可同时补充生物活性物质，有助于提高机体抗病能力[19]。DPMAS可通过吸附器特异性地吸附胆红素，同时有效清除炎症因子，在迅速消退黄疸的同时，快速去除大量的毒素和炎症介质，促进肝功能恢复[20]。所使用的灌流吸附器吸附功能越强，清除能力越好。因此，PE序贯DPMAS治疗可提高疗效，并减少不良反应[21]。PE联合DPMAS治疗的优势不仅可节约资源，性价比高，不增加操作难度和繁琐度，而且提高清除血清胆红素和毒素的能力，缩短治疗疗程。DPMAS可减少凝血物质消耗，缓解血浆资源紧缺问题。有报道显示PE联合DPMAS治疗HBV-ACLF患者疗效确切，可降低血清胆红素水平，提高凝血功能，调节血清细胞因子水平[22，23]，与本研究结果基本一致，说明PE序贯DPMAS治疗可通过改善HBV-ACLF患者肝功能和凝血功能，减轻炎症反应，改善患者内环境，促进肝脏功能的恢复。

本组观察两组HBV-ACLF患者90 d临床转归结果显示，序贯治疗组生存26例(83.9%)，死亡5例(16.1%)，其中死于上消化道出血2例(40.0%)，而PE治疗组生存19例(57.6%)，死亡14例(42.4%)，死亡原因以上消化道出血(64.3%)和肺部感染(14.3%)为主，提示PE序贯DPMAS治疗可明显提高HBV-ACLF患者治疗90 d生存率。HBV-ACLF患者肝功能严重受损，蛋白质合成能力和凝血功能下降，可造成出血等严重的并发症。由于进食减少，可导致患者营养摄入不足，出现蛋白质-能量营养不良，增加了患者发生肺部感染的风险。临床如何降低HBV-ACLF患者蛋白质消耗，提高机体免疫力，降低消化道出血和肺部感染的发生率，还是需要认真研究的。本研究以两组HBV-ACLF患者90 d生存资料建立Kaplan-Meier生存模型，并进行Log-rank检验，结果显示，序贯治疗组90 d生存率为83.9%，显著高于PE治疗组的57.6%，差异具有统计学意义(P<0.05)，提示PE序贯DPMAS治疗可改善HBV-ACLF患者预后。既往研究显示[24,25]，PE序贯DPMAS治疗可降低血清胆红素和细胞因子水平，改善HBV-ACLF患者总体生存率，与本研究结果基本一致。PE序贯DPMAS治疗可能在改善机体内环境方面起了一定的保护作用，能显著提高HBV-ACLF患者生存率，在没有更好的治疗方法之前，临床采用PE序贯DPMAS治疗仍不失为一种可选择的方案。

综上所述，采用PE序贯DPMAS治疗可改善HBV-ACLF患者肝功能，降低血清炎症因子水平，提高近期生存率。本研究的不足之处在于样本量不多，且未对不同肝衰竭临床分期的乙型肝炎肝衰竭患者进行生存期分层分析，后续仍需加大样本量进行深入的研究。