异甘草酸镁与复方甘草酸单胺治疗药物性肝损伤患者疗效比较研究*

陈业京，陆清平，顾少颖

药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)是由药物本身及其代谢产物对肝脏组织结构和功能的损伤作用或机体对药物的特异性反应而引起的中毒性肝脏损害，占非病毒性肝病的35%左右[1,2]。DILI临床主要表现为各种急慢性肝病，可出现肝区不适或疼痛、黄疸、恶心呕吐等症状。有研究发现，在DILI患者肝损伤致病过程中长期伴随的氧化应激作用可导致肝纤维化甚至肝硬化，严重时可发生肝功能衰竭，威胁生命安全[3,4]。目前，临床治疗DILI的方法包括停用一切损肝药物或可疑药物、解毒、护肝支持对症治疗。甘草酸制剂是当前用于抗炎和护肝治疗的一线药物。第四代甘草提取物异甘草酸镁和第二代甘草提取物复方甘草酸单胺是临床上最常用的两种甘草酸制剂，具有改善DILI患者临床症状、降低血清转氨酶水平的功效[5-8]。本研究主要分析了应用异甘草酸镁与复方甘草酸单胺治疗DILI患者的临床疗效，并对血清肝纤维化和氧化应激指标变化情况进行了分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2018年1月～2020年1月我院收治的DILI患者102例，男59例，女43例；年龄为21～70岁，平均年龄为(47.3±1.9)岁。体质指数(body mass index，BMI)为22～30 kg/m2，平均为(25.4±1.2)kg/m2。符合《药物性肝损伤诊治指南》[9]的诊断标准；纳入患者为首次发病，用药物后出现肝功能异常时间<3个月。其中应用抗结核药物者34例，中草药20例，抗真菌药14例，抗生素19例，其他药物15例。排除标准：合并严重的心、肾、肺、脑等脏器功能不全或自身免疫性疾病；病毒性肝炎、酒精性肝炎等其他原因引起的肝损伤；合并全身急性感染性疾病；存在严重的低钾血症、高钠血症；血压控制不良的高血压患者；对本研究所使用的药物过敏者；合并恶性肿瘤者；合并心理或精神疾病者。本研究经我院医学伦理委员会审核通过，患者及其家属签署知情同意书。

1.2 治疗方法 将患者分成两组，所有患者均停用一切可疑的损肝药物，常规给予支持对症治疗。给予观察组异甘草酸镁注射液(正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20051942)100 mg加入10%葡萄糖注射液250 ml中静脉滴注；给予对照组复方甘草酸单胺注射液(白求恩医科大学制药厂，国药准字H22024329)40 ml加入10%葡萄糖注射液250 ml中静脉滴注，1次/d，连续治疗14～28 d。

1.3 血清检测 使用深圳市库贝尔生物科技股份有限公司提供的iChem-520全自动生化分析仪检测血生化指标水平，包括谷丙转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-glutamyl transpeptidase，GGT)和总胆红素(total bilirubin，TBIL)；采用放射免疫法检测肝纤维化指标，包括层粘连蛋白(laminin，LN)、透明质酸酶(hyaluronidase，HA)、III型前胶原(procollagen-III，PC-III)和IV型胶原(collage Type Ⅳ，IV-Col，美国Roche公司)；采用ELISA法检测氧化应激和细胞因子指标水平，包括超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、一氧化氮(nitric oxide，NO，上海岚派生物有限公司)和白介素-6(interleukin-6，IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α， TNF-α，江西艾博因生物科技有限公司)。

2 结果

2.1 两组DILI患者血生化指标比较 治疗后，观察组血清ALT和AST水平显著低于对照组(P<0.05，表1)。

表1 两组血生化指标比较

2.2 两组血清肝纤维化指标比较 治疗后，观察组血清HA、PC-III和IV-Col水平显著低于对照组(P<0.05，表2)。

2.3 两组血清氧化应激和细胞因子水平比较 治疗后，观察组血清SOD和NO水平显著高于，而血清IL-6和TNF-α水平显著低于对照组(P<0.05，表3)。

2.4 两组不良反应发生率比较 观察组DILI患者不良反应发生率为11.8%，与对照组的19.6%差异不显著(P>0.05，表4)。

表2 两组血清肝纤维化指标比较

表3 两组血清氧化应激和细胞因子水平比较

表4 两组不良反应发生率(%)比较

3 讨论

DILI是指人体暴露于常规或大剂量药物后，因药物本身或其代谢产物对肝脏的直接毒性，或人体对药物及其代谢产物产生特异性反应而导致的肝脏损害，以中老年患者居多[10-12]。如及时诊断、及时停药，及时处理，DILI患者一般预后良好，少数患者可因治疗不及时或过激的免疫反应导致疾病进展为肝衰竭，病死率较高[13-15]。处理DILI患者以综合性治疗为主，除停用可疑药物、清除肝损药物、应用解毒剂以外，还应根据患者具体情况适当选择抗炎护肝药物治疗[16]。作为临床一线的抗炎护肝类药物，甘草酸制剂具有抗炎活性强、肝脏靶向性高、起效快和应用广等优势，可在病因治疗的基础上辅助治疗DILI患者[17]。本研究主要分析比较了应用异甘草酸镁与复方甘草酸单胺治疗DILI患者的疗效。

本研究结果显示，治疗后观察组血清ALT和AST水平显著低于对照组，说明异甘草酸镁可有效改善DILI患者肝功能指标，发挥其肝细胞保护作用[18-21]。本研究，经异甘草酸镁治疗的观察组患者血清ALT和AST水平显著降低，与既往研究结果基本一致[22]。异甘草酸镁的有效成分主要为 18α-异构体甘草酸，其药物清除半衰期长达24 h，确保用药后可长时间维持有效血药浓度。同时，异甘草酸镁可稳定肝细胞膜，有效清除氧自由基，改善肝细胞炎症反应，加速肝细胞再生和修复进程，可显著降低DILI患者血清ALT和AST等生化指标水平。

本研究结果显示，治疗后观察组DILI患者血清HA、PC-III和IV-Col水平显著低于对照组，说明异甘草酸镁可有效抑制DILI患者肝纤维化进程。DILI患者肝脏内氧自由基清除障碍可引起肝细胞坏死，中性粒细胞的过氧化损伤将促进肝星状细胞活化和细胞外基质生成，破坏了细胞膜的通透性，加速肝纤维化形成[23]。甘草类制剂是从中药甘草中提取的有效成分，可在体内经肝脏、肠道细菌的酶类作用代谢为具有显著抗肝毒性作用的甘草次酸[24,25]。现代药理学研究结果显示，甘草次酸可使皮质激素代谢酶失活，通过抑制酶活性，增强激素对氧化应激反应的抑制作用。复方甘草酸单胺主要成分为甘草酸单胺，对肝脏与固醇代谢酶具有较强的亲和力，可阻止皮质醇和醛固酮灭活，使皮质激素样作用增强，具有抗炎性反应、抗氧化应激和保护膜结构的作用[26,27]。本研究中，治疗后观察组血清SOD和NO水平显著高于对照组，而血清IL-6和TNF-α水平显著低于对照组，提示异甘草酸镁具有较好的抗炎和抗氧化应激作用。第四代甘草酸制剂异甘草酸镁较第三代甘草酸制剂复方甘草酸单胺具有更强的抗炎、抗生物氧化应激、解毒、保护细胞膜等多种药理学作用，可加快肝毒性药物的代谢，促进其排出，同时可有效降低血清转氨酶水平，减轻肝组织炎症反应、坏死，进而抑制氧化应激反应，降低炎症反应，达到抑制肝纤维化进程的作用。本研究结果显示，观察组DILI患者不良反应发生率为11.8%，与对照组的19.6%无显著性差异，证实了异甘草酸镁治疗DILI患者无严重的不良反应发生，用药安全。