中成药治疗儿童流行性感冒的Meta分析

张喜莲， 郦涵， 马融， 闫海虹， 戎萍， 尹贵蕾

流行性感冒(简称流感)是一种严重危害人类健康的急性病毒性呼吸道传染病。由于流感病毒致病力强，且易变异，使得流感具有突然爆发、迅速蔓延、传播面广、发病率高、人群普遍易感的特点[1]。儿童为流感的高危人群，其发生率可高达20%～30%[2]，是成人的1.5～3倍[3]，且易并发肺炎、心肌炎、脑炎等，严重者可出现弥散性血管内凝血、多脏器衰竭，甚至死亡，因此备受关注。纵观古代中医典籍以及现代基础研究和临床实践，中医药治疗流感具有独特的优势，不仅临床疗效确切，有抑杀病毒、解热镇痛、改善临床症状、调节免疫功能等标本兼治的功效[4]，且耐药性低、不良反应少。临床上中成药治疗儿童流感获得一定的疗效，但缺乏充分的证据支持。基于上述背景，本文运用Meta分析方法对国内外中成药治疗儿童流感的随机对照研究进行疗效与安全性分析，以期为临床应用中成药治疗儿童流感提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 (1)研究类型：国内外公开的随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)。凡将研究对象分组提及“随机”两字的文献均予以纳入。语种限定为中文和英文。(2)研究对象：诊断为流感的患儿。年龄限制在18周岁以下。性别、种族及国籍等不限。(3)干预方法：治疗组单纯使用中成药或中成药联合西医治疗；对照组仅观察或西医治疗。(4)结局指标：结局观察指标包括临床总有效率和不良事件发生率。

1.2 排除标准 (1)数据库合并后重复的文献或人工读出重复文献；(2)治疗方式为汤剂、小儿推拿、灌肠、穴位贴敷、穴位注射等其他中医外治法；(3)无实质性相关内容或结局指标的文献；(4)数据不完整或无法获得数据的文献。

1.3 检索策略 采用电子检索与手工检索双重方式，检索中文数据库：中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方(WanFang)和维普(VIP)数据库；检索英文数据库主要来源于：PubMed、Cochrane Library、Embase，检索时间均从建库至2018年12月。

检索关键词：中文检索词以“流行性感冒、流感、时行感冒、瘟疫、风温、温病、丸、散、胶囊、颗粒、口服液、小儿、儿童、婴儿”等作为检索词组合；英文检索词以“Influenza Human、Influenza、Human Flu、Grippe、Child、Children、Treatment、Herb、Medicine Chinese Traditional”等作为检索词。根据不同数据库的要求制定相应的检索策略，进行文献检索。

1.4 文献筛选及数据提取 使用Note Express软件对检索到的文献进行筛选整理，将符合纳入标准的RCT文献进行相关信息提取，方便下一步数据分析和核查。为保证资料提取的准确性，由2位研究者独立对文献资料进行提取核对，对于文献中未描述清楚的关键信息，应尽可能联系原作者予以确认，便于资料提取。若出现意见不统一的情况，两人可通过讨论解决，必要时可咨询专业人员。

1.5 质量评价 采用Cochrane系统评价员手册5.1中的偏倚风险评价工具，包括：随机序列生成，分配隐藏，对受试者、研究人员实施盲法，对结局评价者实施盲法，随访偏倚，发表偏倚、其他偏倚等7个方面，分别用“高风险”“低风险”“不清楚”三个等级表示。

1.6 数据分析 对纳入的RCT文献采用Cochrane协作网提供的Revman 5.3软件进行文献分析。对结局指标相同、数据类型相同的RCT原始研究的数据进行整合分析，制作Meta分析森林图、风险偏倚图、发表偏倚漏斗图等。连续变量资料采用标准化均数差(mean difference，MD)作为效应量，二分类资料采用相对危险度(risk ratio，RR)作为效应量，各效应量以95%CI表示。采用I2评估研究异质性大小。若各研究间无明显异质性(P≥0.1，I2≤50%)，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究间存在较大异质性(P<0.1，I2>50%)，则采用随机效应模型进行Meta分析。

2 结果

2.1 检索结果 共获得文献22 950篇，查重后文献数18 102篇，根据题目摘要后初筛后获得文献113篇，最终纳入文献为51篇[5-55]。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献检索筛选流程图

2.2 纳入文献特征 纳入的51篇RCT文献均为国内文献，发表时间为2002～2018年，共涉及6 195例流感患儿。具体情况见表1。

表1 纳入文献特征

2.3 纳入研究质量评价 共纳入的51个研究，其中有17篇分别报道采用随机数字表法、统计软件生成随机号、简单随机抽样以及抛硬币法分组；有6篇按照就诊顺序、入院顺序以及治疗方法来分组；余下28篇文献未具体报告详细的随机方法。51篇文献皆未提及是否实施分配隐藏，其中只有2篇文献提及双盲法。有48篇均报道完整数据，余下3篇文献报道了失访及脱落的病例数，无数据的丢失，无不完整结局数据，见图2。

图2 纳入研究的偏倚风险分析

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床总有效率

2.4.1.1 中成药单用与西药比较 共有13篇文献[5-17]报道了临床总有效率。一共纳入了1 418例，其中试验组(中成药单用)710例，对照组(西药)708例。Meta分析结果显示：各研究间异质性较小(P=0.19，I2=25%)，宜采用固定效应模型合并效应量，两组间差异具有统计学意义[RR=1.08，95%CI(1.05，1.12)，P<0.000 01]，提示中成药单用治疗儿童流感的临床总有效率明显高于西药治疗，见图3。

图3 中成药单用和西药临床总有效率森林图

2.4.1.2 中成药联合西药与西药比较 共有36篇文献[16-51]报道了临床总有效率。一共纳入了4 414例，其中试验组(中成药联合西药)共2 243例，对照组(西药)共2 171例。

Meta分析结果显示：各研究间异质性小(P<0.000 1，I2=56%)，采用随机效应模型合并效应量，两组间差异具有统计学意义[RR=1.18，95%CI(1.15，1.22)，P<0.000 01]，提示中成药联合西药治疗儿童流感的临床总有效率高于单用西药治疗，见图4。

图4 中成药联合西药和西药临床总有效率森林图

2.4.2 不良事件发生率 中成药治疗儿童流感文献中有24篇[5-6,14-31,52-55]报道了不良事件发生率，共纳入了2 720例患儿，其中试验组1 360例，对照组1 360例。考虑到中成药给药途径的不同，包括口服、静脉给药，遂进行亚组分析。

2.4.2.1 口服中成药亚组 口服中成药治疗儿童流感文献共10篇，报道了不良事件发生率。Meta分析结果显示：各研究间异质性小(P=0.60，I2=0%)，采用固定效应模型合并效应量，口服中成药治疗儿童流感的不良事件发生率与西药相比，差异有统计学意义[RR=0.43，95%CI(0.26，0.71)，P=0.001]。见图5。

图5 不良事件发生率森林图(口服中成药亚组)

2.4.2.2 中成药注射液亚组 见图6。

图6 不良事件发生率森林图(中成药注射液亚组)

中成药注射液治疗儿童流感文献共14篇，报道了不良事件发生率。Meta分析结果显示：各研究间异质性小(P=0.90，I2=0%)，采用固定效应模型合并效应量，中成药注射液治疗儿童流感的不良事件发生率与西药相比，无统计学差异[RR=1.14，95%CI(0.74，1.76)，P=0.56]。

3 讨论

目前流感多发及重症病例频发，西医预防、治疗儿童流感有一定的局限性。作为美国疾病控制与预防中心推荐的一线抗甲型流感药物神经氨酸酶抑制剂奥司他韦，广泛应用于预防及治疗流感的同时，其耐药性报道也逐年增多。2008年2月WHO报道：美国、加拿大及部分欧洲国家流感病毒株对奥司他韦耐药率正逐渐升高[56]。而现在备受推荐的流感疫苗，由于病毒变异迅速，其研制和生产亦远远不能满足临床需求。近年来，国内流感频频暴发，而临床流感抗病毒药物的早期诊治策略缺乏规范，尚未完善[57]，这大大增加了流感高危人群的患病风险。近年来，为了开发中成药在防治儿童流感方面的潜在价值，各医家做了诸多研究，为儿童流感的治疗提供新思路、新进展。中成药治疗儿童流感一跃成为了医学界一大热点，关于这方面的研究逐年增多，但是中成药治疗儿童流感缺乏系统评价，一定程度上影响了中成药疗效确切及副作用小这一结论的可信度。

本研究系统评价了中成药治疗儿童流感的临床疗效与安全性。通过Meta分析证明中成药治疗儿童流感疗效确切。中成药不论是单用还是联合西药治疗儿童流感，其临床总有效率均优于单用西药。口服中成药治疗儿童流感安全性较好。

本系统评价存在一定的局限性：(1)文献方法学质量普遍偏低。纳入的大部分RCT仅仅提及随机分组，而未对随机方法及分配隐藏方案具体描述，这大大增加了文献的偏倚风险。(2)流感不同于普通感冒，确诊需要病原学的支持，加之儿童依从性较差，病原采集困难，故临床研究难度较大。大部分文献虽表明纳入流感病例，但未对病原学进行分析，从而形成的选择性偏倚可能会对系统评价的结果产生影响。(3)大部分研究未报告脱落、剔除病例情况，存在了一定的选择性及测量性偏倚。(4)流感存在轻症与重症的不同，大部分文献未明确说明纳入病例的轻重程度，但根据文献中治疗方案的选择来看，均应排除重症流感患儿。因此，中成药在治疗重症流感及流感并发症方面还有待进一步研究。