不同β受体阻滞剂外用联合脉冲染料激光治疗婴儿血管瘤临床疗效观察

王 攀，郑源泉，卢静静，付桂莉

婴儿血管瘤（infantile hemangioma）是婴幼儿时期最常见的良性肿瘤，发病率为4%～5%，60%发生在头面部，躯干及四肢占30%～40%[1]。根据Lu和Frieden[2]的建议，将婴儿血管瘤分为3个风险等级。中低风险婴儿血管瘤的治疗方案可选择局部治疗，主要有外用β受体阻滞剂、脉冲染料激光等治疗方法。目前国内外临床推广外用β受体阻滞剂主要是0.5%噻吗洛尔滴眼液和2%卡替洛尔滴眼液，但少见不同β受体阻滞剂外用联合脉冲染料激光（595 nm）治疗婴儿血管瘤的对比研究。笔者通过0.5%马来酸噻吗洛尔滴眼液和2%卡替洛尔滴眼液分别联合脉冲染料激光（595nm）治疗中低风险、浅表性婴儿血管瘤，并对比两者的临床疗效及安全性。。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本临床实验通过华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院医学伦理委员会讨论同意。本院2016年8月—2020年10月皮肤科门诊就诊的婴儿血管瘤患儿，根据病史、体征及彩超确诊为婴儿血管瘤。纳入标准：①年龄1～6个月内；②中、低风险婴儿血管瘤；③皮损深度在彩超下≤3 mm；④患儿生命体征稳定；⑤能够按规定接受治疗；⑥家长或法定监护人自愿参加并签署知情同意书。排除标准：①β受体阻滞剂过敏史；②心电图提示Ⅱ～Ⅲ度房室传导阻滞；③窦性心动过缓、心力衰竭；④支气管哮喘及有气道敏感性疾病；⑤雷诺综合征或其他周围血管疾病。⑥治疗1个月后瘤体增大＞20%。共入组241例，随机分为A组（噻吗洛尔联合激光治疗组）123例；B组（卡替洛尔联合激光治疗组）118例。两组性别、年龄、发病部位、平均皮损面积间差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性（表1）。

表1 两组婴儿血管瘤患儿临床一般特征比较

1.2 研究方法

入组患儿均给予美国Candela公司的Vbeam 595 nm脉冲染料激光[具体参数：光斑7 mm，能量密度：10～11 J/cm2、脉宽3～10 ms、动态冷却持续时间30 ms（20 ms)，间隔20 ms]治疗，每个月1次；同时A组给予0.5%马来酸噻吗洛尔滴眼液（商品名：五景，武汉五景药业有限公司，国药准字号：H42021078）湿敷；B组给予2%卡替洛尔滴眼液（商品名：美开朗，中国大冢制药有限公司，国药准字号：H10950121）湿敷。具体湿敷方法：①将医用纱布对叠3～4层沿皮损处修剪等大范围；②0.5%马来酸噻吗洛尔滴眼液或2%卡替洛尔滴眼液均匀倒入医用纱布至完全浸湿，不向外滴水为合适；③将完全浸湿的纱布湿敷皮损处并用保鲜膜封包以增加药物的渗透，每日2次，每次1 h，2次之间间隔12 h[3]。随访并记录治疗1、3、6个月后的疗效指标及不良反应。

1.3 观察指标

疗效指标：选择3位临床经验丰富的皮肤科医生，根据瘤体颜色和范围，采用视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）双盲评价，取多数为评价结果，然后主要根据Asilian等[4]提出的国际通用的Ⅳ级分类法：Ⅰ级：瘤体在治疗前后对比消退0%～25%，Ⅱ级：瘤体在治疗前后对比消退26%～50%，Ⅲ级：瘤体在治疗前后对比消退51%～75%，Ⅳ级：瘤体在治疗前后对比消退76%～100%。治疗有效率为（Ⅱ+Ⅲ+Ⅳ）/总例数×100%。不良反应监测：治疗前后均在门诊记录瘤体大小、颜色、质地等变化。治疗前后密切观察瘤体是否起疹、脱皮、发红、变白、水疱、破溃、糜烂[5]；并每次复诊复查心电图、随机血糖、血压及肝肾功能等来监测系统不良反应[6]。

1.4 统计学方法

采用SPS13.0统计软件，计量资料采用均数±标准差表示，治疗有效率及不良反应发生率计数资料之间两两比较均进行χ2检验，计量资料之间的两两比较用t检验，疗效与病程，不良反应与病程均采用线性相关检验，以P＜0.05差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

本研究随访时间6个月，两组患儿治疗后瘤体大小较前明显缩小，颜色变淡，质地变软；瘤体均得到有效地控制（图1）。A组在治疗后1、3、6个月有效率分别为28.46%、82.11%、91.87%；B组分别为27.97%、62.25%、88.98%，两组比较治疗后的第1，6个月有效率差异无统计学意义（P＞0.05），两组在治疗后的第3个月有效率差异有统计学意义（P＜0.05）。通过线性相关检验显示两组均随着治疗时间的增加，治疗有效率均逐渐增高，疗程和疗效呈正相关（P＜0.05）（表2）。

表2 两组婴儿血管瘤患儿临床疗效与疗程的相关性分析 （例）

图1 血管瘤患儿治疗前后临床表现

2.2 不良反应

复查心电图、随机血糖、血压及肝肾功能，患儿未出现心率缓慢、低血压、低血糖及肝肾功能损伤等系统不良反应；也未出现梦魇、四肢湿冷、腹泻、呕吐等不良反应。不良反应均发生在局部，表现为用药后局部出现局部溃疡、湿疹（图2）。A组患儿出现局部溃疡1例，湿疹9例；B组患儿出现溃疡2例，湿疹9例；A组不良反应率为8.13%、B组不良反应率为9.32%，两组比较差异无统计学意义（P＞0.05），通过线性相关检验显示两组不良反应均不随疗程的延长而增加（P＞0.05）。

图2 血管瘤患儿治疗过程中不良反应表现

3 讨论

目前β受体阻滞剂治疗婴儿血管瘤的机制仍在研究中，可能的机制：①早期效应可能是在血管内皮细胞中通过抑制内皮一氧化氮合酶（eNOS）活性和表达降低，引起血流动力学改变，从而使血管瘤颜色变浅、质地变软[7]；②中期效应可能是阻断血管形成的信号通路，包括eNOS/血管内皮生长因子(VEGF)通路及mTOR/p70S6K/HIF-1α/VEGF通路等,导致血管瘤停止生长[8-10]；③晚期效应可能是诱导婴儿血管瘤内皮细胞的凋亡和婴儿血管瘤干细胞向脂肪细胞分化而引起肿瘤退化[11]。脉冲染料激光是目前临床最常用于治疗浅表性血管瘤的激光器，主要是血红蛋白吸收光能产生热量破坏、凝固，阻塞血管，同时热量传导至血管壁，导致选择性微血管损伤闭合[12]。目前β受体阻滞剂类的外用药在我国主要是0.5%噻吗洛尔滴眼液和2%卡替洛尔滴眼液，国内外已有研究显示这两种药物和脉冲染料激光（595nm）联合使用疗效显著[4,13-15]。笔者的研究结果显示，两组患儿皮损均随着治疗时间的增加，有效率逐渐提高。Asilian等[4]通过脉冲染料激光（595nm）联合噻吗洛尔凝胶与脉冲染料激光（595nm）治疗婴儿血管瘤的随机双盲对照研究显示，联合治疗皮损改善更明显。叶雯霞等[13]应用595nm脉冲染料激光联合外用0.5%马来酸噻吗洛尔滴眼液治疗有效率是93.59%，这与笔者治疗有效率相当。其次，皮损的厚度也是影响治疗效果的主要因素，考虑595nm脉冲染料激光治疗皮损深度有限，且外用药物渗透性有限，因此本研究的皮损深度是≤3 mm，其治疗效果略高于其他文献报道[4,13-15]。因此β受体阻滞剂外用联合脉冲染料激光（595nm）适用于中低风险、浅表性、增殖期的婴儿血管瘤。且越早干预治疗效果越好，随着用药时间增加，治疗效果提高，因此治疗应该足疗程，至少治疗6个月度过增殖期。

国内外目前少见0.5%噻吗洛尔滴眼液和2%卡替洛尔滴眼液联合脉冲染料激光（595nm）治疗婴儿血管瘤的对比研究报道。关于不同β受体阻滞剂药物外用治疗血管瘤临床对比研究文献也较少。刘建中等[14]通过研究发现外用0.5%噻吗洛尔滴眼液治疗血管瘤3个月后疗效较外用2%卡替洛尔滴眼液更好（P＜0.05），但远期疗效差异无统计学意义（P＞0.05）。而笔者研究的两组患儿比较治疗后的第1，6个月有效率差异无统计学意义（P＞0.05），2组在治疗后的第3个月有效率差异有统计学意义（P＜0.05）。说明在中、低风险婴儿血管瘤的治疗中，0.5%噻吗洛尔滴眼液联合脉冲染料激光（595nm）相较于2%卡替洛尔滴眼液联合脉冲染料激光（595nm）在治疗血管瘤增殖早期的前3个月能够更快更好控制其生长，提高临床治疗有效率；但起效时间（治疗后1个月）、远期疗效（治疗后6个月后）两种治疗方法有效率相当。

本研究显示不良反应包括局部湿疹和溃疡，未出现心率缓慢、低血压、低血糖及肝肾功能损伤等系统不良反应；也未出现梦魇、四肢湿冷、腹泻、呕吐等不良反应。有研究表明，外用β受体阻滞剂其药物在皮肤中的剂量积累比例为10.4%～36.6%，只有极少的药物剂量透过皮肤进入血液系统，因此很少出现全身不良反应[16]。这与笔者的结果相符合。不良反应出现在局部皮损处，包括局部湿疹和溃疡。湿疹均表现为轻度，均发生在四肢。表现为皮损处皮肤干燥，少许丘疱疹、鳞屑，给予地奈德软膏和保湿剂外用后，湿疹消退。湿疹出现的原因可能为：①血管瘤形成后，皮肤屏障功能下降，因此更易出现湿疹；②选择外用溶液封包湿敷，会导致局部皮肤水分的蒸发，更易出现干皮症、湿疹[17]。两组患儿出现溃疡的较少，共3例，分别发生在阴囊、大腿内侧、头枕部，表现为浅溃疡。溃疡的出现可能由于瘤体快速增生本身即可引起溃疡，其次为脉冲染料激光术后不良反应，先出现水疱，然后形成浅溃疡、结痂，2例患儿溃疡发生在易摩擦部位，这也是溃疡出现的主要原因。分别给予夫西地酸软膏外用，加强局部皮肤护理，2～3周后溃疡愈合。本文结果显示，噻吗洛尔联合激光组不良反应率为8.13%、卡替洛尔联合激光组不良反应率为9.32%，两者相比差异无统计学意义（P＞0.05），这与文献报道的一致，不良反应主要在局部，且发生率较低[4,13-15]。两组患儿出现的不良反应不随治疗时间增加而增多，因此临床用药安全性高。

综上所述，在中低风险的浅表性婴儿血管瘤的治疗中，0.5%马来酸噻吗洛尔滴眼液联合脉冲染料激光相较于2%卡替洛尔滴眼液联合脉冲染料激光治疗在血管瘤快速进展期的前3个月能够更快、更好地控制其生长，提高临床治疗有效率；但起效时间、远期疗效两种治疗有效率相当。随着用药时间增加，治疗效果提高，两种治疗不良反应的发生率无明显差异，均具有较好的临床疗效和安全性。