原发性胆汁性胆管炎合并巨幼细胞性贫血1例报告

陈 梅， 马 宁， 金敬波， 彭 昱， 樊思桐， 王 芳

宁波市北仑区人民医院 感染科， 浙江 宁波 315800

1 病例资料

患者女性，46岁，基础体健，否认慢性贫血病史，非素食主义者。主诉：反复纳差、乏力2个月。曾于2021年4月1日外院就诊，考虑原发性胆汁性胆管炎、脾功能亢进、三系(WBC、Hb及PLT)减少，规律服用熊去氧胆酸胶囊、利可君片。但患者仍感纳差、乏力，门诊多次查血常规均提示WBC、Hb及PLT减少。2021年6月17日就诊于本院，拟“原发性胆汁性胆管炎，三系(WBC、Hb及PLT)减少原因待查”收住院。入院查体：神志清楚，精神差，慢性肝病面容，未见肝掌、蜘蛛痣，皮肤、巩膜轻度黄染，腹部平坦，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，移动性浊音阴性，双下肢无水肿。完善检查血常规: WBC 1.0×109/L，NE 0.45×109/L，RBC 1.11×1012/L，Hb 46 g/L，PLT 50×109/L，MCV 118.9 fL(参考值82～100 fL)。肝功能: AST 18 U/L，ALT47 U/L，GGT 7 U/L，ALP 35 U/L， Alb 33.5 g/L，TBil 38.5 μmol/L，DBil14 μmol/L，IBil 24.5 μmol/L。乳酸脱氢酶 3455 μ/L，α-羟丁酸脱氢酶(α-HBDH)2754 μ/L。抗核抗体：1∶160(参考值<1∶80)，为胞浆颗粒型，AMA、AMA-M2阳性。病毒性肝炎系列阴性；叶酸 18.49 ng/mL(参考值≥3.2 ng/mL)，维生素B12 90.75 pg/mL(参考值180～916 pg/mL)；腹部彩超提示肝光点增粗，胆囊炎性改变，脾肿大[脾脏厚度4.5 cm(参考值3～4 cm，最厚不超过4.5 cm)]，肋下斜径13.7 cm(参考值8～12 cm)，脾静脉不宽；腹部增强CT未见明显肝硬化及脾大表现；电子胃镜提示萎缩性胃炎；病理结果见图1。先后给予保肝、降酶、退黄对症支持治疗，住院期间反复乏力、低热，多次血常规检查WBC、Hb及PLT减少，2021年6月19日骨髓涂片见骨髓增生明显活跃，红系增生为主，粒红两系巨幼变改变，巨幼细胞性贫血首先考虑(图2)。综上，临床诊断：原发性胆汁性胆管炎，巨幼细胞性贫血，慢性萎缩性胃炎，幽门螺杆菌阳性。遂肌注维生素B12 0.5 mg，1次/d，患者体温逐渐下降至正常，纳差、乏力症状逐步改善，维生素B12应用2周后复查血常规WBC 3.6×109/L，NE 2.28×109/L，RBC 3.46×1012/L，Hb 117 g/L，PLT 209×109/L，MCV 104.3 fL。乳酸脱氢酶 533 U/L，α-HBDH 575 U/L。目前该病例仍持续随访中。

注：黏膜表面淋巴细胞及浆细胞浸润。

注：骨髓增生明显活跃，红系增生为主，粒红两系巨幼变改变。

2 讨论

原发性胆汁性胆管炎作为一种自身免疫相关性疾病，主要是由于肝脏免疫耐受的打破和免疫系统的异常激活造成的肝内小胆管上皮细胞凋亡性坏死[1-2]。报道[3-4]常见合并有自身免疫性甲状腺疾病、干燥病、系统性硬化症、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等。合并贫血的报道较为少见，Renoux等[5]1980年首次报道了原发性胆汁性胆管炎合并恶性贫血的相关病例。恶性贫血作为萎缩性胃炎(A型胃炎)的终末阶段，主要是由于胃底和胃体壁细胞的减少导致内因子合成减少并最终引起维生素B12缺乏和巨幼细胞性贫血[6]。

根据我国《原发性胆汁性胆管炎诊疗规范(2021)》[7]，满足以下3点中2点即可诊断为原发性胆汁性胆管炎：(1)ALP升高等反应胆汁淤积的血清生物化学证据；(2)血清AMA/AMA-M2或抗sp100抗体、抗gp210抗体阳性；(3)肝脏组织病理学提示非化脓性破坏性胆管炎及小叶间胆管破坏等改变。该病例中患者院外ALP、GGT及胆红素升高，AMA、AMA-M2阳性，影像学检查未提示胆道梗阻性病变，故原发性胆汁性胆管炎诊断明确。巨幼细胞性贫血主要是由于叶酸和/或维生素B12缺乏引起RBC内DNA合成障碍导致大细胞性贫血，可伴随WBC及PLT的减少，如出现原位溶血可导致乳酸脱氢酶异常，恶性贫血(产生障碍)、乳糜泻及既往胃或回肠手术(吸收障碍)等是引起维生素B12缺乏的主要原因[8-9]。患者否认乳糜泻及消化系统手术史，血清维生素B12缺乏需考虑原发产生减少可能。病程中反复出现WBC、Hb及PLT减少，经重组粒细胞刺激因子注射液、输血等及原发病治疗，上述情况无法纠正，且进行性加重，伴有乳酸脱氢酶明显异常，经维生素B12注射液应用后2周内患者Hb上升至 117 g/L，而WBC、PLT及乳酸脱氢酶也逐渐恢复正常，故WBC、Hb及PLT减少无法单纯用脾亢解释，考虑这是1例巨幼细胞性贫血引起的WBC、Hb及PLT减少。结合胃镜提示萎缩性胃炎，也需考虑恶性贫血的可能。

原发性胆汁性胆管炎并发巨幼细胞性贫血、恶性贫血是否存在偶然性？Chung等[10]对2010年以前报道的9份案例分析后发现原发性胆汁性胆管炎合并有恶性贫血的患者均为女性，平均年龄59.4岁，多数患者最初仅表现为瘙痒，原发性胆汁性胆管炎和恶性贫血的症状有时同时出现，但通常会相隔几个月到几年的时间。此后Jazia等[6]也报道了1例68岁原发性胆汁性胆管炎合并恶性贫血的女性患者，胃镜显示为幽门螺杆菌阴性的慢性萎缩性胃炎。可见，这种关联似乎并不是偶然的。有文献[11]报道外分泌腺系统中自身免疫机制对导管上皮造成损伤可引起干腺综合征，原发性胆汁性胆管炎是一种以眼干、口干、胆道改变和分泌减少为特征的疾病复合体的一部分，可归于干腺综合征，而胃也有外分泌腺结构，萎缩性胃炎是否也可能是干腺综合征的一部分，原发性胆汁性胆管炎和萎缩性胃炎是否由共同的免疫机制引起还有待证明。Liaskos等[12]研究发现31.8%原发性胆汁性胆管炎患者可合并有抗胃壁细胞抗体阳性，且在12%的抗胃壁细胞抗体阳性的原发性胆汁性胆管炎患者中检测到内因子抗体，而在其他肝脏疾病或健康患者中均未检测到，然而原发性胆汁性胆管炎与内因子之间的联系机制并不明确。也有研究[13-14]提出幽门螺杆菌或其他感染性微生物可能以某种交叉免疫的方式参与到原发性胆汁性胆管炎和萎缩性胃炎的发生，最终导致恶性贫血发生。上述问题都有待相应的研究进一步明确，临床工作中诊治和随访原发性胆汁性胆管炎时应关注到这种情况。

伦理学声明:本例报告已获得患者知情同意。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：陈梅、马宁负责课题设计、资料分析，撰写论文；金敬波、樊思桐、彭昱参与收集数据，修改论文；王芳负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。