《2022年亚太肝病学会指南：妊娠期HBV感染》摘译

陈 超， 王晨旭， 周冠伦， 鞠宇豪， 袁德平， 叶夏珺 ， 韩国荣

1 南京中医药大学 研究生院， 南京 210023； 2 南京大学医学院 研究生院， 南京 210093；3 南京中医药大学附属南京医院(南京市第二医院) 妇产科， 南京 210003

尽管有包括疫苗接种在内的有效预防措施，HBV感染至今仍是世界范围内尤其是亚太地区的重大公共卫生问题。乙型肝炎相关疾病的负担主要来源于围生期母婴垂直传播或婴幼儿时期水平传播。婴幼儿期HBV感染常迁延为慢性，因此采取适当措施预防母婴垂直传播至关重要。本指南[1]旨在为医务工作者提供乙型肝炎孕妇妊娠期和产后管理的首选方案，以及婴儿出生时的最佳处理措施和随访管理方法。本指南仅提供适用于大多数患者的一般建议，对于特殊患者请临床医生根据具体情况酌情处理。指南中证据等级和推荐强度采用GRADE系统评价方法(表1)。

表1 推荐意见的证据等级和推荐等级

1 流行病学

亚太地区不同国家和地区乙型肝炎流行率从0.9%～10.47%，最高的国家是朝鲜民主主义人民共和国(10.47%)。其中5岁以下儿童HBsAg阳性率在0～3.3%，最高的国家是巴布亚新几内亚(3.3%)。乙型肝炎疫苗全程免疫接种覆盖率35%～99%，其中最低的国家是巴布亚新几内亚(35%)。出生时及时乙型肝炎疫苗接种覆盖率17%～99%，最低的国家是缅甸(17%)。孕产妇中HBsAg阳性率最高的国家是所罗门群岛(13.8%)。

2 妊娠期急慢性HBV感染的免疫发病机制

妊娠期急性乙型肝炎感染的报道较少，多同非孕期，表现为病程平稳，偶发暴发性肝炎，进展为急性肝衰竭的可能性较非孕期更大。T淋巴细胞在妊娠早期到孕20周明显减少，降低了免疫水平。妊娠期孕酮、雌激素和人绒毛膜促性腺激素水平升高明显抑制细胞免疫。HBV特异性CD8+T淋巴细胞在清除急性HBV感染中起着关键作用，但孕妇HBV特异性T淋巴细胞应答比未孕女性或成年男性弱。

母体妊娠期和产后的免疫变化影响慢性HBV感染的自然病程。产后由于免疫重建，肝炎发生率、HBeAg丢失率和HBsAg清除率较高。大多数肝炎发作呈自限性，少数进展为肝衰竭。妊娠期间也有HBV再激活的报道，产后由于皮质醇水平突然下降可能导致HBV再激活。

3 HBV感染影响孕妇健康及妊娠结局

母亲HBV感染可能与流产、低出生体重儿、小于胎龄儿、妊娠期肝内胆汁淤积症、妊娠期糖尿病等不良妊娠结局风险增加相关。亚洲地区慢性HBV感染者剖宫产率较美国高，这与产妇或产科医生认为剖宫产可减少母婴传播有关。在行辅助生殖的孕妇中未发现慢性HBV感染与不良围产期结局有关。对于HBV感染孕妇血清病毒载量是否与围产期结局风险增加有关尚需进一步研究。

推荐意见：母亲HBV感染影响母儿围产期和妊娠相关结局，对母亲的影响包括流产、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、早产、妊娠期肝内胆汁淤积症以及剖宫产(B2)。

4 妊娠对HBV感染进展和结局的影响以及HBV感染孕妇肝脏疾病的管理

妊娠期急性HBV感染以支持治疗为主。当发生暴发性肝炎时，应综合考虑母体肝功能恢复的机会和胎儿的成熟程度来决定治疗方案。必要时可行肝移植和终止妊娠。

妊娠期最常见的肝脏问题是肝炎活动。在妊娠期、分娩时和分娩后不久出现轻微的ALT异常并不少见，而进展为肝功能失代偿者少见。核苷类似物(nucleoside analogs,NUC)治疗可以减少由于HBV再激活而出现肝炎活动的机会，但是否应常规给予NUC治疗则应视具体情况而定。

对于孕前就已接受长期NUC治疗的患者，备孕期间及妊娠期是否应该停止治疗，应考虑两个因素：(1)妊娠期间继续服药是否会增加胎儿异常的风险。(2)停止NUC治疗是否会危及母亲的肝脏健康，以至于病情进展导致对胎儿的不利影响。在各种NUC药物中，富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)、替比夫定(LdT)和拉米夫定(LAM)已被评估为具有良好的母婴安全性。

美国食品药品监督管理局(FDA)药品分类等级B类药物LdT和TDF可用于妊娠期间需要抗病毒治疗的乙型肝炎孕妇。孕妇应首选TDF。如果孕妇肾功能受损或骨质疏松，可以使用LdT或LAM。备孕女性应避免使用ETV和阿德福韦酯(ADV)，因为这些药物有潜在的严重不良反应或致畸作用。如已在接受ETV或ADV治疗，则应在备孕时或确诊妊娠后及时改用B类药物。富马酸丙酚替诺福韦(TAF)因其较TDF具有更好的肾和骨安全性，已在世界范围内许多地区被推荐用于慢性乙型肝炎的治疗。然而关于妊娠期使用TAF的数据有限，不建议在母乳喂养期间使用。孕前接受抗病毒治疗的患者建议在整个孕期及产后继续使用NUC，以避免HBV再激活。这一建议对晚期纤维化或肝硬化患者更为有效。

对于那些在妊娠期间没有使用NUC的孕妇，建议在妊娠期间和产后密切监测HBV DNA水平和ALT等肝功能指标，检测期应延长至分娩后6个月。如果发现有重度ALT异常，应立即开始NUC治疗。

关于女性慢性HBV感染肝硬化门静脉高压症的管理，这些患者通常因为年龄较大、下丘脑-垂体功能障碍和性激素代谢紊乱导致受孕机会较少，因此妊娠女性中肝硬化的发病率较低(约1/5950)。由于妊娠相关的生理变化(包括血容量增加、心率增加以及全身血管阻力降低等)，妊娠期间门静脉高压症可能会加重。终末期肝病模型评分(model for end-stage liver disease,MELD)>10对预测妊娠期肝脏失代偿方面具有较高的敏感性和特异性。

可给予病情稳定的慢性乙型肝炎患者预防性NUC治疗，以阻断高HBV DNA(>2×105IU/mL)水平相关的母婴传播。

推荐意见：

(1)妊娠期急性HBV感染通常需要给予专门的支持治疗(B2)；如果病情严重且有进展趋势，可能需要紧急肝移植和终止妊娠(B2)。

(2)对于妊娠前已接受NUC治疗并已确诊为晚期纤维化或肝硬化的女性，强烈建议在整个妊娠期间继续服药(B1)。

(3)对于妊娠前已接受NUC治疗且纤维化程度较低的女性，应考虑妊娠期间继续接受NUC治疗(C1)。

(4)妊娠期间应考虑从FDA分类的C类药物换为B类药物。TDF被推荐为妊娠女性的首选抗病毒药物(B1)。

(5)对于不符合抗病毒治疗条件在妊娠期间未接受抗病毒治疗的慢性HBV感染女性，在整个妊娠期间需要进行HBV DNA和ALT水平监测，并监测至产后6个月，对发生肝功能异常的患者进行治疗(B1)。

(6)患有慢性HBV感染和肝硬化的备孕期女性应接受内镜检查以筛查静脉曲张；妊娠前推荐预防性静脉曲张治疗(C1)。

(7)对于患有肝硬化的孕妇，即使在妊娠前筛查未发现静脉曲张，也建议在妊娠中期对中、重度静脉曲张患者进行内镜检查以及内镜下结扎(C1)。

5 HBV的母婴传播

HBV母婴传播是指母体来源的HBV进入子代体内并复制产生新的病毒，是慢性HBV感染的主要原因，可能发生在产前(宫内)、产时或产后。

HBV宫内传播是指分娩前HBV在胎儿肝细胞内的复制，实际上很少发生。大多数出生时HBsAg和/或HBV DNA阳性的婴儿在随访过中HBsAg可能阴转，因此出生时存在HBsAg或HBV DNA只是表明曾暴露于母体HBV环境，而非真正的母婴阻断失败。产时传播是指产妇在临产和/或分娩时将HBV传递给新生儿，随后HBV在新生儿体内复制。所有HBsAg阳性母亲所生婴儿，无论HBeAg状态或HBV DNA水平如何，都不可避免地暴露于母体HBV环境。随着所有婴儿普遍接种乙型肝炎疫苗以及HBsAg阳性母亲所生婴儿使用乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)，HBV的产后传播很少发生。研究表明母乳喂养不会增加婴儿感染的风险。

孕妇HBV DNA高水平是发生母婴传播和免疫预防失败的主要危险因素。一般将HBV DNA≥2×105IU/mL作为免疫预防母婴传播风险的阈值。HBeAg阳性个体的HBV DNA水平通常较高，HBeAg阳性母亲所生婴儿免疫预防失败率为4%～10%，而HBeAg阴性母亲所生婴儿免疫预防失败率<0.1%。

HBsAg阳性母亲的新生儿出生后1 h内接种HBIG和乙型肝炎疫苗，HBV 母婴传播率降低到1.2%～2.4%，远低于出生后12或24 h内免疫接种的4%～10%。因此及时给予新生儿免疫预防是预防HBV母婴传播的关键。

推荐意见：

(1)HBV的母婴传播主要发生在产时。发生宫内传播的概率和时机尚不清楚，需要进一步的研究(B2)。

(2)已知的HBV母婴传播的危险因素是母体HBV DNA高水平或HBeAg阳性，以及出生后HBIG和/或乙型肝炎疫苗的不及时使用(A1)。

6 预防母婴传播

出生后及时接种乙型肝炎疫苗预防母婴传播的有效性为70%～95%，完成全程免疫接种后阻断母婴传播的有效性达95%。因此所有婴儿都应在出生后尽快(最好在24 h内)接种第1剂乙型肝炎疫苗，并按时完成后续疫苗接种(按“0-1-6”方案)。对于早产儿，在生命体征稳定时，即使婴儿体质量<2000 g，也应在出生时常规剂量接种，并在6周龄时再次启动3针乙型肝炎疫苗的接种程序(按“0-1-2-7”方案)。

抗病毒药物可以作为预防HBV母婴传播的额外措施。启动抗病毒的时机目前建议为妊娠24～32周，停药时机建议为分娩后立即至产后12周。以阻断母婴传播为目的的抗病毒治疗在分娩时或产后停药可能会增加产后肝炎发作的风险。HBV DNA可在停用抗病毒药物后反弹，应密切监测，如符合治疗指征可考虑再次抗病毒治疗。有晚期肝纤维化或肝硬化证据的女性分娩后也应继续长期抗病毒治疗，应遵循慢性乙型肝炎患者管理指南中的停药原则。

推荐意见：

(1)所有新生儿应在出生后尽快(最好在24 h内)接受第1次乙型肝炎疫苗接种，并在之后按时完成全程免疫接种(A1)。

(2)对于母亲HBsAg、HBeAg双阳性的新生儿，HBIG和乙型肝炎疫苗联合接种可能会有额外的好处。对HBsAg阳性、HBeAg阴性且HBV DNA水平很低(<500 IU/mL)的母亲所生的足月新生儿出生后立即接种乙型肝炎疫苗(2 h内接种)，额外接种HBIG对围产期HBV母婴传播的阻断效果仍需进一步研究(B1)。

(3)检测HBsAg阳性且HBV DNA≥5.3 log10IU/mL或≥200 000 IU/mL的孕妇应接受抗病毒治疗，以阻断乙型肝炎母婴传播(B1)。

(4)在无法进行产前HBV DNA检测的情况下，可以使用HBeAg检测作为HBV DNA检测的替代方法，以确定使用TDF抗病毒治疗来阻断乙型肝炎母婴传播的适应证(B2)。

(5)TDF被推荐用于需要抗病毒治疗的乙型肝炎孕妇，以阻断HBV母婴传播(B1)。

(6)为了预防母婴传播，应在妊娠24～28周时开始使用抗病毒药物。对于妊娠28周后就诊的高病毒血症孕妇，应立即启动抗病毒治疗。应告知孕妇即使HBV DNA水平较低，也存在宫内传播的风险，有高危因素的孕妇有在妊娠早期开始抗病毒治疗的选择权(C2)。

(7)以阻断母婴传播为目的进行抗病毒治疗的孕妇可在分娩后立即停止抗病毒治疗，或持续到产后12周(C2)，并应在至少产后24周之内密切监测肝炎发作和HBV DNA反弹情况(C2)。

(8)怀孕期间出现ALT异常升高或有晚期肝纤维化或肝硬化迹象的孕妇应在分娩后继续长期抗病毒治疗，并应遵循慢性乙型肝炎患者管理指南中的停药原则(C1)。

(9)对以阻断母婴传播为目的进行抗病毒治疗的孕妇，应在其停药后至少随访至产后24周(C1)。

7 HBV感染孕妇侵入性产科操作安全性

妊娠期间的侵入性手术，如羊膜腔穿刺术、绒毛膜绒毛取样、胎儿血液取样以及微创或开放式胎儿手术可导致新生儿母婴传播和免疫预防失败。对于需要行侵入性检查的乙型肝炎孕妇，羊膜穿刺术优于绒毛膜绒毛取样，应避免经胎盘的羊膜穿刺术。羊膜腔穿刺术是HBV宫内传播的独立风险因素，对未抗病毒治疗的高病毒载量乙型肝炎孕妇，妊娠期行羊膜腔穿刺术会增加垂直传播的风险。因此对血清HBV DNA>7.0 log10IU/mL的孕妇进行侵入性操作时，术前应告知HBV母婴传播的风险，向患者解释侵入性手术的风险和益处并获得知情同意。如有非侵入性的替代方案应尽量避免侵入性操作。不应为降低母婴传播风险行剖宫产分娩。围产期HBV传播的主要途径是新生儿在分娩时接触HBsAg阳性母亲的血液或分泌物，高病毒载量母亲所生婴儿出生后尽管接种乙型肝炎疫苗和HBIG仍存在母婴传播的风险。

推荐意见：

(1)应与孕妇及其亲属讨论高病毒载量(≥7 log10IU/mL)HBV宫内传播的风险，计划性进行侵入性基因检测操作如羊膜腔穿刺术，并仔细权衡利弊(C2)。

(2)不应为降低母婴传播风险行剖宫产分娩(C1)。

8 慢性HBV感染辅助生殖中乙型肝炎母婴传播的问题

慢性HBV感染者可借助体外受精-胚胎移植(IVF-ET)和卵胞浆内单精子显微注射(ICSI)来受孕。辅助生殖机构应对患者开展包括HBV在内的血液传播疾病的筛查，以防止垂直传播和保证实验室安全。

与未感染的女性相比，慢性HBV感染的不孕症女性的受精率、卵裂率、高质量胚胎率和妊娠率会降低，但IVF-ET过程中母体HBV垂直传播的风险与自然受孕相似。慢性HBV感染可对男性生育能力特别是精子数量和精子活力产生不良影响，ICSI周期中胚胎移植成功率和临床妊娠率降低，但不影响IVF-ET结局。慢性HBV感染对辅助生殖结局没有不良影响。未感染HBV的女性接种乙型肝炎疫苗可能消除HBV传播给自己和胎儿的风险。

HBV可以在液氮中存活，可能导致液氮储罐中样本的交叉污染。可通过无菌技术及补充含筛选血清或血清替代品和抗生素的培养基来预防污染。应对低温保存人生物材料进行HBV、HCV和HIV筛查，将感染和未感染的样本分开存放。

推荐意见：慢性HBV感染女性辅助生殖可参照正常女性的指导原则进行(C2)。

9 慢性HBV感染母亲子代的随访

主被动联合免疫是预防HBsAg阳性母亲婴儿感染HBV的最佳策略。应对HBsAg阳性母亲所生婴儿在最后1剂HBV疫苗接种后的1～2个月进行血清学检测，包括HBsAg和抗-HBs滴度检测。抗-HBs水平超过10 mIU/mL表明有保护作用，对于抗-HBs水平低于10 mIU/mL的婴儿，应重新启动3剂乙型肝炎疫苗的接种。HBsAg阳性的婴儿需要规范的随访和管理。由于HBsAg阳性母亲所生的婴儿抗-HBc在2岁之前可能维持阳性，故无需常规进行检测。超过95%的健康新生儿对3剂疫苗有反应，几乎所有婴儿都对重新接种有反应。

推荐意见：所有HBsAg阳性母亲所生的婴儿应在最后1剂疫苗接种至少1个月后接受血清学检测(检测HBsAg和 抗-HBs滴度)(B1)。

10 HBV感染母乳喂养问题

母乳喂养与年长儿童的认知能力改善、胆固醇和体质量指数降低有关，减少儿童及成年期肥胖和2型糖尿病发生。长远来看，母乳喂养的母亲肥胖、乳腺癌、卵巢癌和骨质疏松症的风险降低。

尽管母乳中存在HBsAg、HBeAg和HBV DNA，临床研究未能证实母乳喂养会导致HBV母婴传播。在婴儿接受适当的免疫预防且乳头没有出现皲裂和出血的情况下进行母乳喂养不会导致HBV的母婴传播。母乳中的乳铁蛋白对各种病毒具有抗病毒活性，包括HBV、HCV和HIV。考虑到单纯母乳喂养对降低婴儿发病率和死亡率的有益影响，应推广纯母乳喂养，尤其是在经济水平较低的地区。抗病毒药物在母乳及胎儿血液中浓度很低，因此也推荐分娩后继续接受抗病毒治疗的女性进行母乳喂养。

推荐意见：

(1)在婴儿接受适当的免疫预防且乳头没有出现皲裂和出血的情况下进行母乳喂养不会导致HBV的母婴传播，应鼓励母乳喂养(B1)。

(2)接受TDF治疗不是母乳喂养的禁忌证，应鼓励接受TDF治疗的母亲进行母乳喂养(B1)。

11 妊娠期HBV感染对公共健康的影响

2017年世界卫生组织建议对婴儿进行普遍免疫(接种3剂或4剂乙型肝炎疫苗)，并在出生后24 h内接种第1剂乙型肝炎疫苗。出生时乙型肝炎疫苗的接种应尽早，在产房注射第1剂疫苗是有效的公共卫生措施。普及婴儿乙型肝炎疫苗接种，包括出生后及时接种疫苗，是预防母婴传播的最有效干预措施。减少母婴传播的其他干预措施可以此为基础实现。

应对所有孕妇在妊娠早期进行常规筛查，以便采取适当措施对母亲进行管理，减少母婴传播的风险。如在妊娠期间未能进行筛查，也可在分娩期间或分娩后进行。应考虑在现有HIV检测的同时增加HBV检测，并对其伴侣进行HBV检测。在资源有限的情况下建议检测HBeAg状态作为高病毒载量的替代标记。

妊娠女性HBsAg筛查应伴有检测前后咨询，检测前咨询内容应包括：早期诊断HBV感染对自身健康和降低母婴传播风险的益处，以及检测其他病原体感染的重要性。检测后咨询内容应包括：是否需要启动抗病毒药物治疗；降低HBV母婴传播风险的措施；鼓励家人和伴侣筛查；鼓励在正规医疗机构分娩以确保实现母婴阻断目的；鼓励母乳喂养；告知为婴儿进行HBsAg检测的重要性。未接种乙型肝炎疫苗的HBsAg阴性孕妇可以进行疫苗接种。

针对HBV、HIV和梅毒的产前综合服务为边缘化和少数群体提供了帮助。应采取适当措施，确保这些群体在不受歧视的情况下获得保健服务。应采取适当措施保密，防止对HBsAg阳性女性的侮辱和歧视。

推荐意见：

(1)所有孕妇应在妊娠期尽早筛查HBsAg。不论是否接种过乙型肝炎疫苗或既往HBsAg检测结果为阴性，每次妊娠均需进行HBsAg筛查(C1)。

(2)孕妇HBsAg筛查应包括检测前和检测后咨询，临床医生应与护理工作者密切合作(C1)。

(3)扩大出生时乙型肝炎疫苗及时接种是预防母婴传播的最具经济效益的选择。尚未通过疫苗接种实现2020年将5岁以下儿童HBsAg阳性率控制在1%的目标的国家应重点提高疫苗接种覆盖率，包括出生后及时接种疫苗(A1)。

(4)已扩大出生时乙型肝炎疫苗及时接种的国家，增加孕妇产前HBsAg检测，并在符合条件的女性中使用TDF预防母婴传播也存在一定的社会经济效益(B1)。

12 结语与展望

对所有孕妇尽早行HBsAg筛查，对育龄乙型肝炎女性进行妊娠前、妊娠期和分娩后的全周期管理，对婴儿进行全程免疫干预和随访管理，可以有效阻断乙型肝炎母婴传播，改善母婴结局。未来对乙型肝炎母亲的产后持续管理需进一步加强，抓住产后免疫耐受可能被打破的机会，采用有效方案获得临床治愈，降低母亲疾病风险，在“二孩政策”全面放开和“三孩政策”提出的背景下，适应乙型肝炎女性再生育需求。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：陈超、王晨旭、周冠伦、鞠宇豪、袁德平、叶夏珺负责翻译；韩国荣负责审校。