血清成纤维细胞生长因子21与非酒精性脂肪性肝病合并冠心病患者心功能进展相关性分析

庞 澜，柯 月，梁灿灿，努尔吉马·阿合尼牙孜，丁永年，舍 玲

省部共建中亚高发病成因与防治国家重点实验室 新疆医科大学第二附属医院 消化内科，新疆 乌鲁木齐 830000

成纤维细胞生长因子21(fibroblast growth factor 21，FGF21)是由肝产生的代谢调节剂，参与糖脂代谢，与糖尿病、代谢综合征、非酒精性脂肪肝病等多种疾病有关[1]。有研究发现，心肌细胞FGF21缺失可加速心肌重构，外源性FGF21应用可阻止心肌细胞肥大[2]。临床研究中，FGF21升高为心脏功能不良的标志[3]。在心肌病患者中，FGF21升高可预测射血分数降低或保持心力衰竭患者不良事件[4]。非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)患者肝和循环FGF21水平显著升高。血清FGF21水平升高可预测患者的心血管疾病(cardiovascular diseases，CVD)事件，但NALFD合并冠心病(coronary heart disease，CHD)患者血清FGF21水平与心功能的关系尚不明确[5]。本研究旨在探讨FGF21与NAFLD合并CHD患者心功能进展的相关性。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取新疆医科大学第二附属医院2020年6—12月收治的200例CHD患者为研究对象。纳入标准：符合CHD诊断标准；年龄30～75岁。排除标准：既往嗜酒史、恶性肿瘤者；心功能衰竭、先天性心脏病、肥厚性心肌者；精神疾病或严重认知功能者。根据是否符合NALFD诊断将其分为A组(CHD组)与B组(CHD合并NALFD组)，每组各100例。本研究经医院伦理委员会批准。所有患者均签署知情同意书。

1.2 研究方法 所有患者均抽取空腹静脉血5 ml，以3 000 r/min离心10 min，保存于-80℃冰箱。采用酶联免疫双抗体夹心法测定血清FGF21水平，采用Multiskan MK3酶标仪及配套试剂盒进行检测，450 nm波长检测吸光度值，根据标准曲线计算FGF-21浓度。所有患者均进行心脏超声检查，包括左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)、左心室收缩末期容积(left ventricular end systolic volume，LVESV)、左心室舒张末期内径(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)。参照美国纽约心脏病学会(New York Heart Association，NYHA)分级标准评估患者心功能。收集并比较两组患者的临床资料，包括空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbAlc)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、甘油三酯(triglyceride，TG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷氨酰转胺酶(glutamyltransferase，GGT)、氨基末端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、尿酸(uric acid，UA)。

2 结果

2.1 两组患者临床资料比较 B组患者的年龄、饮酒史比例、HDL-C均低于A组，FGF21、FPG、HbAlc、HOMA-IR、LDL-C、TG、TC、ALT、GGT、NT-proBNP、BUN、UA均高于A组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者临床资料比较

2.2 FGF21水平与心功能相关性 A组患者FGF21水平与NYHA心功能分级、LVESV、LVEDD呈正相关性(r=0.372、0.324、0.330，P<0.05)，与LVEF呈负相关性(r=-0.343，P<0.05)。B组患者FGF21水平与NYHA心功能分级、LVESV、LVEDD呈正相关性(r=0.492、0.392、0.355，P<0.05)，与LVEF呈负相关性(r=-0.417，P<0.05)。

2.3 B组患者临床资料与NYHA心功能分级相关性分析 年龄、体质量指数、FPG、HbAlc、LDL-C、TG、TC、ALT、GGT、NT-proBNP、BUN、UA与NYHA心功能分级呈正相关性(P<0.05)，HDL-C与NYHA心功能分级呈负相关性(P<0.05)。见表2。

表2 B组患者临床资料与NYHA心功能分级相关性分析

2.4 校正临床因素前后NYHA心功能分级增加危险因素分析 多因素Logistic回归分析结果显示，FGF21、年龄、NT-proBNP、LDL-C、HbAlc均为NYHA心功能分级增加的危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 校正临床因素前后NYHA心功能分级增加危险因素分析

3 讨论

有研究显示，FGF21对动脉粥样硬化性疾病具有直接或间接保护作用[6]。但横断面研究结果显示，与无CHD患者比较，CHD患者患者血清FGF21水平显著升高[7]。另一项研究显示，循环FGF21水平与颈动脉内中膜厚度独立相关[8]。在CHD患者中，FGF21升高可能是对潜在代谢应激的代偿性反应，或FGF21信号受损导致FGF21抵抗。肝FGF21 mRNA表达与肝内甘油三酯水平呈正相关[9]。有研究显示，高FGF21水平为NAFLD的预测因子[10]。

本研究结果显示，两组患者FGF21水平均与NYHA心功能分级、LVESV、LVEDD呈正相关性，与LVEF呈负相关性。在排除混杂因素后，FGF21水平仍与NYHA心功能分级独立相关。以上结果提示，单纯CHD或CHD合并NAFLD患者FGF21水平与心功能降低相关。既往研究显示，心力衰竭患者血清FGF21水平显著升高[11]。FGF21水平升高与CHD和/或糖尿病患者不良心脏事件相关[12]。FGF21水平升高可能为CHD心功能降低的预测因素。FGF21与心力衰竭相关性尚不明确。Sommakia等[13]研究显示，慢性心力衰竭患者样本中可观察到心肌FGF21染色。这表明，循环中升高的FGF21与衰竭的肌组织相结合。有研究显示，外源性FGF21可减少心脏纤维化、炎症和凋亡[14]。据此推测，CHD合并NAFLD患者心功能降低期间，循环FGF21水平升高发生变化，可能机体为了维持衰弱心肌功能的代偿性变化。肝为FGF21的重要来源器官，CHD合并NAFLD患者FGF21水平升高，但在CHD合并NAFLD的患者中并未观察到这种FGF21水平升高带来的心功能益处，反而观察到FGF21与心功能水平降低相关。Ianos等[15]认为，慢性心力衰竭患者病理性肝静脉充血可能是导致FGF21释放的信号，FGF21升高反馈到心脏调节其代谢，此类患者中，FGF21存在潜在的心肝代谢信号环。CHD合并NAFLD患者中，NAFLD导致FGF21水平升高，随着心功能降低，患者处于慢性病理性肝静脉充血状态，进一步刺激FGF21水平升高，出现FGF21水平与心功能分级进展的正相关结果。

综上所述，CHD合并NAFLD患者的FGF21水平高于单纯CHD患者，FGF21水平与患者心功能显著相关，同时为患者心功能进展的危险因素。