《中国药典》2020年版外源性有害物质标准现状及制定思路

申明睿

国家药典委员会

翟为民

国家药典委员会

何轶

国家药典委员会

石上梅

国家药典委员会

杨昭鹏

国家药典委员会

兰奋*

国家药典委员会

中药大多源于自然环境下生长的植物、动物或矿物，其被有害物质污染且有害残留的概率较高。近年来中药的种植量不断增加，不当的加工方式、人为的非法添加等也可能使外来有害物质成倍增加，威胁中药临床使用的安全及有效[1-7]。中药质量是中医临床用药安全有效的重要保证，提高中药质量控制水平，对保障人民健康、促进中医药产业健康发展、推动中医药事业繁荣壮大具有重要意义。2016年12月25日由第十二届全国人民代表大会常务委员会第二十五次会议通过的《中医药法》，提出要制定中药材种植养殖、采集、贮存和初加工的技术规范、标准，加强对中药材生产流通全过程的质量监督管理，保障中药材质量安全[8]。2019年10月20日《中共中央国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》发布，提出要严格农药、化肥、植物生长调节剂等使用管理，分区域、分品种完善中药材农药残留、重金属限量标准[9]。上述法规及中央指导精神的出台，对加强中药材质量控制、修订完善相关标准提出了顶层规划。

《中国药典》自2000年版起制定了部分品种的外源性有害物质如重金属及有害元素、农药残留的限量标准。在标准制定初期，以重点大品种、高风险品种的研究为主要方向，逐渐发展至现在针对某一类有害物质制定一致性限量标准；控制模式也由建立针对个别品种的个别风险指标的标准，到逐步体现有害残留物限量制定主要依赖于风险评估结果，进而建立一类物质的整体质量标准[10]。

《中国药典》2020年版编制大纲[11]提出“有效控制外源性污染物对中药安全性造成的影响，全面制定中药材、饮片重金属及有害元素、农药残留的限量标准；全面制定易霉变中药材、饮片真菌毒素限量标准”，并将其作为中药部分工作的重中之重。本文拟从重金属及有害元素、农药残留、真菌毒素、二氧化硫残留量4 个质量控制方向，介绍《中国药典》2020年版相关标准现状、标准制定思路以及未来标准制定方向等内容。

一、重金属及有害元素标准

重金属及有害元素主要是指铅（Pb）、 镉（Cd）、 砷(As）、汞（Hg）、铜（Cu）等，由于我国工业化进程的推进，环境（土壤、河流、海洋、空气等）中有害重金属污染普遍存在。中药来源于自然界物质，其中植物药占绝大部分，在种植等环节不可避免地受到环境因素的影响，再加上植物自身特性（如富集元素）[12-15]、不规范种植（如滥用化肥、农药；在受污染土地、矿区种植）、饮片不当炮制、掺假增重等因素，导致中药材及饮片中存在不同程度的重金属及有害元素残留，而对这几种重金属元素的毒性研究也多有报道[16]。

《中国药典》2020年版四部通则“2321 铅、镉、砷、汞、铜测定法”收载了较为完善的铅、镉、砷、汞、铜5 种重金属及有害元素测定方法，包括原子吸收分光光度法和电感耦合等离子体质谱法。《中国药典》2020年版四部通则“0821 重金属检查法”中所指的重金属是指在规定实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠作用显色的金属杂质[17]。上述2种不同的检查方法也形成了《中国药典》2020年版各论及通则项下两类不同的重金属及有害元素标准，具体见表1 和表2[18]。

表1 《中国药典》2020年版收载的重金属及有害元素标准（采用通则2321）

表2 《中国药典》2020年版收载的重金属及有害元素标准（采用通则0821）

《中国药典》2015年版及之前各版药典是选择与中药材物质基础相近的国内外植物药和食品的相关限量规定作为制订的主要参考依据，参照世界卫生组织（WHO）、联合国粮食及农业组织（FAO）等国际组织的标准，结合重金属超标的风险因素分析，依照实测数据进行规定。为更好地完善中药材及饮片的质量控制，综合考虑中药用药人群及日摄入量等方面影响因素，科学严谨地制订中药材、饮片中重金属及有害元素的限量标准，国家药典委员会依托国务院“药品医疗器械审评审批制度综合改革”项目支持，以加强中药材安全性控制为工作重点，开展了基于风险控制理念指导下的中药材、饮片中重金属及有害元素的专项研究。

研究课题分为5 个子课题，其中1 个子课题对多个省（自治区、直辖市）的医院开展了中药饮片的临床常用量和疗程调研、重金属及有害元素转移率研究等，另外4 个子课题对根及根茎类、花叶全草类、动物类等160 种中药材及饮片进行了样品收集、重金属及有害元素分析检测，累计收集了10 557 批样品数据，并组织科研人员、食品安全评估方面有关专家，对中药材、饮片中的重金属及有害元素进行了安全性风险评估。根据研究获得的中药每日摄入量、服用频率、中药服用年限等参数以及中药炮制及提取过程中转移率的影响等，建立了适用于中药服用特点的重金属及有害元素最大限量理论值计算公式[10,19-22]，为科学建立标准提供有力的支撑。根据大样本测定结果，结合该最大限量理论值计算公式，并充分进行安全性风险评估后，制定了铅、镉、砷、汞、铜5 种重金属及有害元素的限量标准。

在2019年8月公示了铅、镉、砷、汞、铜5 种重金属及有害元素标准拟收入《中国药典》2020年版四部通则“0212 药材和饮片检定通则”后，国家药典委员会收到了来自生产企业和科研机构的反馈意见40 余件。反馈意见中多数指出重金属及有害元素非人为添加，环境因素影响较大，应从源头进行监管及控制；不同的中药材品种存在重金属元素含量的差异；该项标准检测成本非常高，希望分阶段、分品种实施；建议开发配套政策、建立统一检测平台等。药典委员会各专业委员会十分重视各界的反馈意见，鉴于重金属及有害元素多来源于天然污染，决定将该标准收入“9302 中药有害残留物限量制定指导原则”，作为指导性要求，待今后条件成熟时再全面实施。此外，在《中国药典》2015年版一部已有标准的基础上，新增对白芷、当归、葛根、黄精、人参、三七、栀子、桃仁、酸枣仁、山茱萸10 个使用量大、药食两用的品种进行重金属及有害元素控制。

二、农药残留标准

使用农药防治中药材发生病虫草害在现代中药的栽培种植中起到了重要的作用，而使用农药不意味着滥用农药，在我国执行农药注册登记制度的框架下[23]，中药材的种植者需按照《农药管理条例》[24]的要求规范使用农药。《中国药典》收载的农药残留标准始于2000年版一部，2000年版至2015年版的标准中主要是针对中药种植中使用较多的有机氯类农药品种及其他个别经检测残留较严重的农药指标进行规定。检测方法也由检测少量农药指标的气相色谱测定法发展至现在可以同时检测多种不同种类农药的气相色谱-串联质谱法和液相色谱- 串联质谱法。

《农药管理条例》第三十四条中“农药使用者不得使用禁用的农药”“剧毒、高毒农药不得用于防治卫生害虫，不得用于蔬菜、瓜果、茶叶、菌类、中草药材的生产”的相关规定对中药农药使用提出了最基本的要求[24]。农业管理部门自2002年起不断出台禁用农药名单，不断曝光的中药材禁用农药检出事件也让出台相关标准迫在眉睫[2,25-28]。

为科学严谨地制订中药材及饮片禁用农药的限量标准，国家药典委员会依托国务院“药品医疗器械审评审批制度综合改革”项目支持，开展了具有针对性的专项研究。10 家研究单位承担了10 种药食同源中药材中农药残留检测方法和限量标准的研究子课题，项目选择的10 种常用植物类中药材，涵盖了根茎、果实、花叶、果皮等不同药用部位，通过连续3年收集产地及流通渠道的2771 批次样品。同时针对中药中农药残留物含量低、基质复杂、干扰成份复杂的问题，通过交叉复核建立了专属性强、可操作性强、结果准确的“药材及饮片（植物类）中禁用农药多残留测定法”。在充分数据支撑和交叉论证的基础上，形成了最终的药材及饮片（植物类）禁用农药限量标准[29]。《中国药典》2020年版建立的33 种禁用农药残留标准，通过严谨的限量标准，反制源头种植阶段滥用农药乱象，严把中药材安全关。《中国药典》2020年版收载的农药残留标准详见表3，药材及饮片（植物类）禁用农药（详见表4）不得检出（不得过定量限）。

表3 《中国药典》2020年版收载的农药残留标准

表4 33 种禁用农药

如何引导药农依规、合理、规范使用农药，如何在中药材种植养殖源头管好农药的使用，是监管面临的大问题，仅仅依靠标准是难以解决的。药品监管部门和农业管理部门都十分清楚上述问题，且早在2002年农业管理部门出台禁用农药的公告时已然明确：各地要做好宣传教育工作，引导农药生产者、经营者和使用者生产、推广和使用安全、高效、经济的农药，促进农药品种结构调整步伐，促进无公害农产品生产发展[30]。《中国药典》2020年版于2020年12月30日已正式执行，通过建立标准，倒逼中药材生产企业、中药材种植者规范农药使用，今后的监管之路任重道远。

三、真菌毒素标准

真菌毒素一般是指黄曲霉毒素 B1、B2、G1、G2、 赭曲霉毒素 A、呕吐毒素、玉米赤霉烯酮、展青霉素、伏马毒素 B1、B2及T-2 毒素等[17]。黄曲霉毒素为目前已知的毒性最强的化合物之一，于1993年被国际癌症研究机构（IARC）确认为I 类致癌物质，世界卫生组织及各国家（地区）在食品、农产品中均严格控制黄曲霉毒素等真菌毒素的残留量。

贮藏环境及养护不到位可能导致中药材及饮片受到微生物污染，一些含油脂、蛋白或多糖较高的中药材及饮片在高温高湿条件下易被各种真菌毒素污染[4-5,31-32]。在真菌毒素中，由于黄曲霉毒素的毒性强，目前国际上不建议设定黄曲霉毒素的安全耐受量和无毒作用剂量，也无最大限量理论值计算公式，标准中设定的限量越低越好。真菌毒素限量标准的制定，应根据具体品种和具体污染状况，参考国外药典和其他国家（地区）、国际组织相关限量标准等规定，并尽可能地将其限量控制在最低范围内，以降低安全风险[17]。《中国药典》通常在一部品种各论项下要求规定黄曲霉毒素B1及黄曲霉毒素B1、黄曲霉毒素B2、黄曲霉毒素G1、黄曲霉毒素G2总和的限量标准。

《中国药典》2020年版在前几版药典标准的基础上，对易发霉变质的蜂房、土鳖虫等5 个中药材品种，增加黄曲霉毒素的限量要求；薏苡仁增加玉米赤霉烯酮的限量要求，这是《中国药典》针对非黄曲霉毒素的第一个限量标准。《中国药典》2020年版四部通则收载的“2351 真菌毒素测定法”针对黄曲霉毒素、赭曲霉毒素A、玉米赤霉烯酮、呕吐毒素和展青霉素分别制定了检测方法，同时还收载了多种真菌毒素测定法。《中国药典》2020年版收载的真菌毒素标准详见表5。

表5 《中国药典》2020年版收载的真菌毒素标准

四、二氧化硫残留量标准

中药材硫黄熏蒸的历史悠久[6]。近年来部分新闻媒体陆续曝光了一些地方滥用硫黄熏蒸中药材等现象[7,31]，引起公众对中药材质量担忧。原国家食品药品监督管理局在 2004年发文指出[6]，硫黄熏蒸的中药材为劣质中药材，明确规定禁止使用硫黄熏蒸中药材， 并且在2011年、2013年发出通知[33-34]，要进一步做好中药材质量监管，严禁滥用硫黄熏蒸等方法，以保证中药材质量。2017年2月14日，国务院印发《“十三五”国家食品安全规划》[35]中也明确重点整治、严厉打击使用工业硫黄熏蒸食物的行为。

《中国药典》自1963年版至2000年版，一直将硫黄熏蒸中药材作为传统中药生产工艺收载。在国家禁止硫黄熏蒸中药材后，《中国药典》2005年版中删去了山药、葛根等中药材的硫黄熏蒸工艺，并在《中国药典》2005年版增补本中将二氧化硫残留量测定法收入附录。为进一步落实国家发布的上述要求及精神，在原国家食品药品监督管理局的组织领导下，《中国药典》2010年版第二增补本参照世界卫生组织、联合国粮食及农业组织、国际食品法典委员会（CAC）以及我国食品添加剂使用标准等相关规定，根据相关研究单位的2000 余批样品检测数据，起草制订了二氧化硫残留限量标准[36]。经过这些年的发展，《中国药典》2020年版已系统建立了中药材及饮片的二氧化硫限量标准，详见表6。《中国药典》2020年版四部通则“2331 二氧化硫残留量测定法”收载了包括酸碱滴定法、气相色谱法和离子色谱法等不同的测定方法。

表6 《中国药典》2020年版收载的二氧化硫残留量标准

在近些年的跟踪研究中发现，部分地区的饮片生产企业为了使中药材及饮片符合《中国药典》标准，采用具有氧化性的化工产品对过度硫黄熏蒸的山药进行脱硫[1]。这也提示我们需要进一步加强产地加工、生产等领域监管，多部门联合打击使用硫黄非法加工中药的问题。

五、总结及展望

新修订《药品管理法》明确规定，药品应当符合国家药品标准。《中国药典》作为国家药品标准的重要组成部分，是药品生产、流通、使用和监管所必须遵循的法定技术要求。《中国药典》不仅反映出一个国家临床用药、医药产业发展以及药品质量控制水平，也是一个国家药品监管水平和能力的体现。《中国药典》2020年版编制期间，国家药典委员会始终牢记“ 四个最严”要求，坚持以人民为中心的发展理念，切实保障制定和修订的药品标准科学、严谨、管用和有效，而全面制定中药外源性有害物质标准就是这一理念的生动体现。

《中国药典》2020年版在四部通则中分别增加了对中药安全性检查的总体质量要求（限度）、检测方法和技术指导原则，在一部品种的标准中也制定了相关标准，改变了以往单纯设置品种检测项目和指标的做法，通过“组合拳”的方式，从点、线、面多个层次构建中药安全性控制体系，提升了保障中药安全的能力。

标准研究者及制定者均需要深刻领会，风险评估结果是有害残留物限量制定的重要依据。风险评估是在有害残留物的毒理学、流行病学和其他相关数据的基础上，通过对污染物暴露情况和可能的膳食摄入量等信息进行综合分析评价，针对风险性质确定有害残留物人体暴露危害的一种方法。在《中国药典》2020年版重金属及有害元素一致性限量指导值的制定中就充分参考了风险评估的结果，这也使得该指导值具有科学性、合理性。将来在制定其他外源性有害物质标准时也会时刻将这一理念作为纲领，并不断科学地完善风险评估模式，使其更加符合中药的特点。