杞菊地黄汤加减联合帕罗西汀治疗老年帕金森病伴抑郁症的效果

张辉 曹仕健 宋丹丹 郝金余 付宜

(1宿州市第一人民医院神经内科，安徽 宿州 234000；2安徽省中医药大学第一附属医院)

帕金森病(PD)病因复杂，多由于家族遗传、环境、神经系统老化等因素导致〔1〕。抑郁症为PD常见并发疾病，可进一步加重患者认知功能障碍，降低患者生存质量，确诊后需尽早采取有效的治疗措施。帕罗西汀为以往临床治疗抑郁症的常用药物，能够选择性抑制5-羟色胺(HT)再摄取，增强中枢5-HT神经功能〔2〕。但单纯西药治疗效果一般，且易产生耐药性，因此临床仍需寻找更有效的治疗方案。祖国医学中，PD伴抑郁症属“郁病”范畴，发病机制与“五脏不藏神、七情不调、气机逆乱”有关，年老体弱、阴精虚少，或情志过极、肝气郁结、心失所养，从而发病，治疗应以补气养血为主。杞菊地黄汤具有滋补肝肾、填精益髓等功效，在临床其他疾病的治疗中已取得较好应用效果〔3〕。本研究拟分析杞菊地黄汤加减联合帕罗西汀对老年PD伴抑郁症患者，血清学指标、认知功能的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年1月至2020年4月宿州市第一人民医院接收的105例老年PD伴抑郁症患者，按随机数字表法分为对照组52例、观察组53例。对照组男31例，女21例；年龄62～80岁，平均(67.86±2.14)岁；Hoehn-Yahr分级〔4〕：Ⅱ级27例，Ⅲ级19例，Ⅳ级6例；病程2～12年，平均(6.74±1.42)年。观察组男33例，女20例；年龄61～82岁，平均(67.28±2.29)岁；Hoehn-Yahr分级：Ⅱ级28例，Ⅲ级21例，Ⅳ级4例；病程2～13年，平均(6.72±1.35)年。两组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，有可对比性。

1.2诊断标准 西医：PD符合《中国帕金森病的诊断标准(2016版)》〔5〕中相关诊断标准；抑郁症符合《中国抑郁障碍防治指南》〔6〕中相关诊断标准；中医辨证标准参照《中医病症诊断疗效标准》〔7〕中肝气郁结证，主症：精神抑郁、胸胁作胀；次症：嗳气频作、善太息；舌脉：舌苔薄白，脉弦。

1.3入选标准 纳入标准：①符合上述中西医诊断标准；②研究前1个月内未接受其他系统性治疗；③意识清楚，无沟通障碍；④心肺功能正常；⑤基础疾病控制良好；⑥依从性较好，可配合研究。排除标准：①存在严重神经功能缺损；②有脑梗死、脑膜炎等病史；③合并阿尔茨海默病；④合并造血系统疾病；⑤严重自杀倾向者；⑥伴消化性溃疡患者。

1.4方法 所有患者接受常规对症治疗，如口服多巴丝肼胶囊(上海福达制药有限公司，生产批号：20171201，规格：0.25 g×40粒)治疗，第1周口服0.125 g/次，2次/d，之后剂量为0.25 g/次，3次/d；口服普拉克索片(德国勃林格殷格翰制药公司，生产批号：171103，规格：0.25 mg×40片)，1片/次，3次/d。对照组在常规治疗基础上口服帕罗西汀片(浙江华海药业股份有限公司，生产批号：20170916，规格：20 mg×20片)治疗，20 mg/次，1次/d。连续治疗12 w。观察组在对照组基础上，口服杞菊地黄汤加减治疗，基础方：熟地30 g、山萸肉18 g、山药15 g、枸杞子20 g、制首乌15 g、菟丝子15 g、女贞子15 g、龟板胶10 g、当归20 g、川芎15 g、茯苓28 g、陈皮18 g、白术15 g、钩藤10 g、炙甘草6 g；失眠者加合欢皮、百合各10 g。水煎取汁300 ml，1剂/d，分早晚两次服用。连续治疗12 w。

1.5观察指标 (1)临床疗效〔8〕：于治疗12 w评估疗效，症状基本消失，证候积分减少≥95%为治愈；症状明显改善，证候积分减少70%～94%为显效；症状有好转，证候积分减少30%～69%为有效；证候积分减少<30%为无效。总有效率=(治愈+显效+有效)/总例数×100%。(2)实验室指标：于治疗前、治疗12 w时，取患者清晨空腹外周肘静脉血5 ml，使用离心机TDZ5-WS(湖南湘智，湘长械备20140072号)3 000 r/min离心10 min，离心半径10 cm，取血清，采用酶联免疫吸附试验检测血清5-HT、肿瘤坏死因子(TNF)-α、去甲肾上腺素(NE)、白细胞介素(IL)-2水平，试剂盒均由罗氏诊断提供。(3)抑郁症状：采用抑郁自评量表〔9〕(SDS)评估患者治疗前、治疗12 w时抑郁程度，包括20个项目，每项1～4分，总分=各项目之和×1.25，共计100分，分界值为53分，分数越高表示抑郁程度越严重。(4)不良反应：统计患者治疗期不良反应发生情况(包括嗜睡、腹泻、便秘、恶心)。

1.6统计学方法 采用SPSS24.0软件进行Shapiro-Wilk正态性检验、t检验、χ2检验及秩和检验。

2 结 果

2.1临床疗效 观察组治疗总有效率(88.68%，治愈25例、显效13例、有效9例、无效6例)高于对照组(73.08%，治愈20例、显效9例、有效9例、无效14例)，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2炎症指标及神经细胞因子水平 治疗前，两组TNF-α、IL-2、5-HT、NE水平比较无统计学差异(P>0.05)；治疗12 w，观察组TNF-α、IL-2水平均降低，且低于对照组；两组5-HT、NE水平均升高，且观察组高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组炎症指标及神经细胞因子水平对比

2.3两组治疗前后SDS评分比较 治疗前，观察组与对照组SDS评分〔(72.62±6.54)、(73.01±6.40)分〕，差异无统计学意义(t=0.314，P=0.754)；治疗12 w，两组均显著降低(t=22.480、10.873，均P<0.000)，且观察组〔(48.93±4.32)分〕显著低于对照组〔(60.11±5.80)分；t=11.216，P=0.000〕。

2.4不良反应 治疗期间，观察组不良反应发生率〔3例(5.66%)，嗜睡、腹泻、恶心各1例(1.89%)〕与对照组〔1例(1.92%)腹泻〕比较无统计学差异(P<0.05)。

3 讨 论

老年PD的西医发病机制主要是多巴胺能神经元丢失，乙酰胆碱含量相对增多，而PD患者合并抑郁症可能是5-HT水平降低导致〔10〕。目前，西医治疗老年PD伴抑郁症多以提供抗胆碱药、多巴胺受体激动剂为主，但有研究表明，常规的抗抑郁药物价格昂贵，且用药周期冗长，患者治疗依从性差，需积极探究更合理的治疗方案以提高治疗效果〔11〕。

祖国医学认为，PD伴抑郁症属于“颤证”“郁证”等范畴，多由于年老体弱、禀赋不足、肾精亏虚，导致气血两虚、肝肾阴虚，病位虽在脑，但与肝密切相关〔12〕。《素问·灵兰秘典论》谓“肝者，将军之官，谋虑出焉”，《医碥》曰“百病皆生于郁，郁而不舒，则皆肝木之病亦。”因此，治疗原则应以滋补肝肾、填精益髓等为主。杞菊地黄汤中熟地补血滋阴、益精填髓；枸杞子补气强精、滋补肝肾，二者共为君药；山药、山萸肉补益肝肾、收涩固脱；制首乌、菟丝子补肾益精、养肝明目；女贞子滋补肝肾、乌须明目，为臣药；龟板胶滋阴潜阳、补血养心；当归、川芎归肝经、心经，补血活血；茯苓健脾止泻、宁心安神；陈皮理气和中、燥湿化痰；钩藤清热平肝、熄风止痉，为佐药；甘草调和诸药，为使药。全方合用，共奏滋补肝肾、填精益髓之功效〔13〕。

本研究结果说明杞菊地黄汤加减联合帕罗西汀治疗老年PD伴抑郁症患者效果较好，能够调节患者神经细胞因子及单胺类递质代谢指标，可提高治疗效果。分析原因可能为，帕罗西汀为5-HT再摄取抑制剂，能够选择性抑制5-HT的再摄取，从而增加突触间隙中5-HT的浓度，发挥抗抑郁的作用，调节神经细胞因子水平〔14〕。现代药理研究证实，熟地黄能够抑制血浆皮质醇含量，促进海马神经生长因子的表达，提高学习和记忆能力〔15〕。山茱萸新碱对氧化应激所致的神经元损伤具有保护作用，能够有效减弱神经元的凋亡，提高治疗效果。此外，本研究还表明杞菊地黄汤加减联合帕罗西汀能够减轻老年PD伴抑郁症患抑郁症状，这可能与山茱萸提取物马钱素能够降低记忆缺失，并通过抑制体内乙酰胆碱酯酶活性达到抗抑郁的目的有关〔16〕。

IL-2和TNF-α与抑郁症部分行为改变有密切联系〔17〕。本研究结果说明杞菊地黄汤加减联合帕罗西汀能够抑制老年PD伴抑郁症患者炎症反应。这可能是由于杞菊地黄汤中川芎的生物碱部分可保护内源性超氧化酶活性，改善患者微循环，抑制炎性因子水平。陈皮素具有抑制嗜酸性粒细胞的作用，能够干扰细胞膜渗透，达到抗炎的目的〔18〕。本研究还说明杞菊地黄汤加减联合帕罗西汀治疗老年PD伴抑郁症患者并不会增加不良反应。这可能是由于杞菊地黄汤由草本中药制成，机体耐受性好，故联合帕罗西汀不会增加不良反应发生的风险，但关于杞菊地黄汤加减联合帕罗西汀治疗老年PD伴抑郁症患者的具体用药安全性还需今后进一步研究证实。

综上，杞菊地黄汤加减联合帕罗西汀治疗老年PD伴抑郁症患者效果较好，能够调节神经细胞因子水平，抑制炎症反应，减轻抑郁症状。