血必净联合哌拉西林/他唑巴坦在重症肺炎治疗中的疗效

张春媚 张红伟 王帅 赵忠岩

(1吉林大学中日联谊医院重症医学科，吉林 长春 130033；2杭州市第一人民医院)

严重的肺部感染不仅累及呼吸系统，同时也波及全身脏器功能，产生脓毒症、多器官功能障碍综合征(MODS)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)等严重不良后果，是导致重症肺炎在重症监护病房(ICU)中死亡率居高不下的主要原因。 我国肺炎死亡率较高，2012年为17.46/10万，其中，85岁以上老年人为864.17/10万〔1〕。在清除和控制致病微生物的治疗中，抗病毒药物和(或)抗菌药物有至关重要的地位。但是随着病毒的变异、耐药菌的不断产生及新药研发进展缓慢给目前抗微生物的治疗带来巨大挑战；一些耐药菌感染几乎达到无药可用的境地，如何能减少碳青霉烯类抗生素的使用，同时又能确保重症感染的疗效，是亟待解决的问题；中药血必净注射液以血府逐淤汤为基础，其主要的活性成分包括丹参素、阿魏酸、芍药苷、红花黄色素A、川芎嗪等。临床实验表明血必净注射液具有调控炎症反应作用，还能调节患者的免疫功能，并在一定程度上有改善凝血功能及抗氧化应激反应、微循环等作用〔2〕。本文旨在对血必净联合哌拉西林/他唑巴坦与碳青霉烯类(美罗培南)对治疗重症肺炎的临床效果进行比较，寻求一种疗效确切同时又能降低ICU中碳青霉烯药物使用率的治疗方法。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2018年10月至2020年12月就诊于吉林大学中日联谊医院急诊重症监护病区符合重症肺炎诊断的87例患者，根据治疗方案的不同分为3组，A组(血必净联合哌拉西林/他唑巴坦组)28例：男16例，女12例；平均年龄(66.43±14.90)岁；B组(哌拉西林/他唑巴坦组)26例：男16例，女10例；平均年龄(70.00±10.66)岁；C组(美罗培南组)33例：男21例，女12例；平均年龄(68.76±11.78)岁。3组年龄、性别、体重指数(BMI)、基础疾病、急性生理与慢性健康评估(APACHE)Ⅱ评分、全身性感染相关性器官衰竭(SOFA)评分、临床肺感染量表(CPIS)评分均无统计学差异。纳入标准：①年龄>60岁；②符合2007年美国胸科学会和美国感染病学会重症肺炎诊断标准；③痰培养或肺泡灌洗液培养结果为肺炎克雷伯杆菌或大肠埃希菌感染。排除标准：①治疗时间不足7 d；②使用细胞毒性药物或免疫抑制剂；③肺部肿瘤阻塞、结缔组织病、肺结核、免疫功能障碍所致的肺部感染；④后期痰培养药敏结果耐碳青霉烯或耐哌拉西林/他唑巴坦。

1.2研究方法 患者均接受呼吸支持、化痰、平喘、营养、康复等对症支持治疗。血必净注射液(生产厂家：天津红日药业股份有限公司，10 ml/支)100 ml加入100 ml 0.9%氯化钠溶液共200 ml，12 h/次；美罗培南(美平)1.0 g，8 h/次；哌拉西林/他唑巴坦(特治星)4.5 g，8 h/次；采取静脉滴注方式，A组两种药物按照每种药物的间隔时间应用，按照不同治疗方案3组均至少使用7 d。

1.3临床治疗有效率 治疗7 d后，PSI危险等级降低2个等级为显效，PSI危险等级降低1个等级为有效，PSI危险等级未降低或增加为无效。以(显效+有效)/总例数×100%比较3组方案临床治疗效果〔3〕。

1.4体温、脉搏、呼吸频率 分别于入院治疗前和治疗第7天记录3组一般生命体征。体温测量：如患者无发热，每隔4 h测量1次，取6次数值平均值，如患者发热，间隔0.5和1.0 h再次测量，取所有数值平均值；脉搏和呼吸频率均为每小时记录1次，取所有数值平均值。

1.5氧合指数、白细胞计数(WBC)、降钙素原(PCT)、白细胞介素(IL)-6、IL-10 分别于入院治疗前和治疗第7天清晨采动脉、静脉血3～10 ml，行血气分析、血常规、PCT、辅助T淋巴细胞(Th)1/Th2细胞因子检测。

1.6APACHEⅡ评分、SOFA评分、CPIS评分 根据入院治疗前和治疗第7天的24 h内最差值计算。

1.7统计学方法 采用SPSS23.0软件进行多组间单因素方差分析、t检验、秩和检验、χ2检验。

2 结 果

2.13组治疗前后体温、脉搏、呼吸频率、氧合指数比较 3组治疗后体温、脉搏、呼吸频率均较治疗前下降，氧合指数较治疗前升高，有统计学差异(P<0.05)；A组和C组治疗后体温较B组改善明显(P<0.05)；A组治疗后较B组脉搏、氧合指数改善更显著(P<0.05)。见表1。

表1 3组治疗前后体温、脉搏、呼吸频率、氧合指数比较

2.23组治疗前后WBC、PCT、IL-6、IL-10炎症指标比较 3组治疗后WBC、PCT、IL-6、IL-10均较治疗前显著下降(P<0.05)；A组和C组治疗后WBC、PCT较B组改善明显(P<0.05)；A组治疗后IL-6炎症因子较B、C组降低更显著(P<0.05)。见表2。

表2 3组治疗前后WBC、PCT、IL-6、IL-10炎症指标比较

2.33组治疗前后APACHEⅡ、SOFA、CPIS评分比较 3组治疗后APACHEⅡ、SOFA、CPIS评分均较治疗前显著下降(P<0.05)；但A组和C组在治疗后较B组改善明显(P<0.05)。见表3。

表3 3组治疗前后APACHEⅡ、SOFA、CPIS评分比较分)

2.43组治疗前后临床治疗有效率比较 A组治疗有效率(78.6%；显效7例、有效15例、无效6例)和C组有效率(81.8%；显效6例、有效21例、无效6例)优于B组(50.0%；显效2例、有效11例、无效13例)，具有统计学差异(P<0.05)。

3 讨 论

重症肺炎病理生理学特性决定了疾病的进展情况，因感染导致患者全身炎症反应，并引起炎症因子表达和微循环的灌注异常及凝血功能的改变和氧化应激增加等，多数会累及全身重要脏器，进而发展为脓毒症甚至脓毒性休克，在下呼吸道感染中具有较高的死亡率，因此，早期应用广谱抗菌药物治疗尤为重要。在近几年肺炎相关指南中，特别是2016年《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南》和2018年《中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南》，推荐在经验性治疗肺炎中使用碳青霉烯类和β-内酰胺酶抑制剂哌拉西林/他唑巴坦，且更适用于产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)风险的肠杆菌属〔1,4〕。近年来，过度使用广谱抗菌药物促使病原菌耐药率逐年增高，尤其是碳青霉烯类抗菌药物的滥用，在一定程度上增加了多重耐药菌的产生，然而β-内酰胺酶抑制剂的存在，在达到治疗效果的同时，也限制了多重耐药病原菌的产生和传播。目前有多个临床研究证实β-内酰胺酶抑制剂和碳青霉烯类药物在治疗产ESBL的肠杆菌属的肺炎、腹腔和尿路感染中，患者的死亡率没有明显差异〔5～7〕。

血必净由红花、丹参、赤芍、当归、川芎等中药研制而成，能改善患者的凝血功能、抑制炎症因子释放、抗细菌毒素、降低脂多糖水平、调节免疫功能，常与抗菌药物联合应用达到治疗效果。以往的实验性、观察性研究表明，血必净联合抗菌药物的治疗效果，可优于单用抗菌药物方案〔8,9〕，其中2019年发表于重症医学杂志上一项大型、多中心、随机对照试验就肯定了血必净的治疗效果〔10〕。在抑制炎症因子方面，血必净能调控Toll样受体，抑制肿瘤坏死因子(TNF)-α的释放，阻断IL-6、IL-8等炎症因子的分泌；使外周单核细胞核转录因子(NF)-κB的活化水平降低，在一定程度上能抑制高迁移率族蛋白(HMG)B1的mRNA表达，以降低炎症介质的释放〔11,12〕。PCT经常作为细菌感染的有效指标，相比较C反应蛋白(CRP)而言有较高的特异性，PCT数值升高越显著，提示细菌感染的越严重，同时PCT在特定范围内的降低或升高也可以评估抗菌药物的使用效果，指导其使用疗程〔1〕。血小板计数为感染和凝血功能双重指标，数值越低代表感染严重或者低凝状态。IL-6是经典的促炎症因子，生物学活性具有多样性，在急性炎症反应中处于中心地位，可激活单核细胞或巨噬细胞，使趋化因子聚集损伤重要脏器，可评估机体内炎症风暴的程度；IL-10是B细胞刺激后产生的抑制炎症表达因子，通过辅助T细胞、内毒素等刺激单核巨噬细胞，分泌抗炎因子，达到抗炎、减轻机体损伤的作用〔13〕。本研究表明，血必净联合哌拉西林/他唑巴坦较单用哌拉西林/他唑巴坦治疗重症肺炎患者的有效率及在改善一般症状、减轻炎症反应上均优于单用哌拉西林他唑巴坦组，而与美罗培南组在治疗有效率上结局相当。

本研究是一个小样本的回顾性研究，在病例选择上不可避免存在系统学偏倚，还需要大量的多中心、大样本临床实验做循证医学依据。既往国内外的回顾性、前瞻性研究均表明了血必净在辅助治疗重症肺炎上具有积极效果〔9,10,14,15〕，近年来ICU碳青霉烯类抗生素的普遍应用，使得耐碳青霉烯类抗菌药物的肠杆菌科细菌(CRE)在现如今的发生率不断增加，临床医生陷入无药可用的困境。重症肺炎的治疗尤其是在产ESBL的肠杆菌属肺炎患者中提供血必净联合加酶抑制剂的治疗方案，可使抗生素降级别治疗，降低碳青霉烯类抗生素使用率，从而减少CRE的发生。