吗替麦考酚酯联合激素治疗隐源性膜性肾小球肾炎的效果和安全性的meta 分析

蒋欣宇 王 宇 张晓凤 程小红

1.陕西中医药大学第一临床医学院，陕西咸阳 712046；2.陕西省中医医院肾病科，陕西西安 710003

隐源性膜性肾小球肾炎是原发性肾病综合征最常见的病理表现之一，其是以免疫复合物沉积于基底膜上皮侧伴基底膜增厚为表现的肾小球疾病[1-2]。近几年来，随着该病的发病率逐渐升高，激素和免疫抑制剂治疗方案虽有了一定的效果，但也带来了不良反应和药物依赖性。钙调神经磷酸酶抑制剂和细胞毒类药物作为常用的一线用药，在出现耐药和更多的不良反应后，可选择吗替麦考酚酯（Mycophenolate Mofetil，MMF）作为二线替代治疗药物，目前已经不建议单用MMF 作为隐源性膜性肾小球肾炎的初始治疗[3]。有研究表明[4]，激素联用MMF 治疗隐源性膜性肾小球肾炎患者具有较高的缓解率。现激素联用MMF 的疗效有待确认，因此本研究采用系统评价和meta 分析的方法对激素联用MMF 治疗隐源性膜性肾小球肾炎效果和安全性进行客观评估，为临床应用提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

检索中国知网、万方数据库、维普网、SinoMed、PubMed、Embase、The Cochrane Library 从建库至2021 年3 月发表的MMF 联用激素治疗隐源性膜性肾小球肾炎的文献。中文检索词为“特发性膜性肾病”“吗替麦考酚酯”；英文检索词为“Idiopathic membranous nephropathy”“Mycophenolate Mofetil”。

1.2 纳入标准

①研究类型为随机对照研究（randomized controlled train，RCT）；②肾活检病理诊断为隐源性膜性肾小球肾炎；③联合组为MMF 联合激素（泼尼松、强的松）治疗；对照组为激素或激素联合其他免疫抑制剂（环磷酰胺、环孢素A、来氟米特）治疗；④结局指标包括治疗6、12 个月的完全缓解率（complete response rate，CR）和总缓解率（total response rate，RR）、血肌酐、白蛋白、24 h 尿蛋白定量和不良反应发生率。

1.3 排除标准

①继发性膜性肾小球肾炎；②动物试验；③重复发表的文献；④对于同一作者发表的研究，选取最近发表的研究。

1.4 资料提取

由两名研究者独立提取资料、交叉核对，产生分歧时，由第三人参与讨论。资料提取主要内容：基本特征、治疗干预措施及疗程、主要结局指标。

1.5 风险评估

依据Cochrane 协作网对纳入RCT 进行评估，若产生分歧，由第三人进行评估。

1.6 统计学方法

采用R 4.0.3 进行meta 分析，计数资料采用比值比（odds ratio，OR）表示，计量资料采用标椎化均数差（standardized mean difference，SMD）。采用I2值和P 值评价异质性。若P ≥0.5，I2≤50%，说明异质性较小，采用固定效应模型；若P ＜0.5，I2＞50%，说明异质性较大，采用随机效应模型。发表偏倚评估采用漏斗图和Begg 检验和Egger 检验。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入文献基本信息

共检索348 篇文献，英文223 篇，中文125 篇。最终纳入12 篇[5-16]文献，均为RCT。具体筛选流程图见图1，基本信息见表1。文献质量评价见图2。

表1 纳入文献基本信息

2.2 meta 分析结果

2.2.1 两组治疗6、12 个月的CR、RR 及不良反应发生率比较 联合组治疗6、12 个月的CR、RR 均高于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表2。

表2 两组治疗6、12 个月的CR、RR 及不良反应发生率比较

2.2.2 两组治疗6、12 个月的白蛋白、血肌酐、24 h 尿蛋白比较 两组治疗6、12 个月时的白蛋白、血肌酐、24 h 尿蛋白比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表3。

表3 两组治疗6、12 个月的白蛋白、血肌酐、24 h 尿蛋白比较

2.3 发表偏倚评估

本研究有10 篇[7-16]文献提及了不良反应发生率，其Begg 检验P=0.53，Egger 检验P=0.31，提示无明显的发表偏倚，见图3。

3 讨论

隐源性膜性肾小球肾炎多发病于中老年，男女之间的比例为2∶1，其中20%的患者可以自身缓解，但还有30%～40%的患者将进展到终末期肾脏病[17]。其病因机制现取得了一定的研究和进展，有研究表明发病风险与空气污染的增加有密切联系[18]。治疗方案在不断发展，单用激素、激素联合细胞毒药物（苯丁酸氮芥、环磷酰胺和硫唑嘌呤）、激素联合钙调神经磷酸酶抑制剂（环孢素A 和他克莫司）、MMF、利妥昔单抗都是作为治疗隐源性膜性肾小球肾炎的可选择方案[19-23]。本研究纳入文献肾穿刺活检诊断基本为Ⅰ～Ⅲ型，MMF 联用激素治疗6、12 个月缓解率高于对照组，可作为一线药物治疗方案的替代治疗，而在白蛋白、24 h尿蛋白及血肌酐方面两组比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。

MMF 主要成分为霉酚酸，能够降低内皮细胞黏附分子表达，减少内皮血管的损伤，抑制巨噬细胞和高密度脂蛋白在血管壁的沉积，降低肾脏损伤，还通过抑制T、B 细胞干预疾病进展[24-27]。临床MMF 联合激素治疗中白细胞减少、低色素性贫血，恶心呕吐、腹泻仍是较为常见的不良反应[25]。吗替麦考酚酯联合激素治疗隐源性膜性肾小球肾炎的效果较好，值得临床上进一步研究和证实。