血清HDAC2 和SP-D 对经鼻高流量氧疗治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并轻中度Ⅱ型呼吸衰竭患者预后的诊断价值

李江涛 王媛 王亮 孟静 李艳君

河北省胸科医院呼吸与危重症医学科，河北石家庄 050000

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）其发病率高，病情反复，给家庭及社会造成沉重的经济负担[1-2]。Ⅱ型呼吸衰竭是COPD 急性加重期（acute exacerbation of COPD，AECOPD）最常见的并发症，也是导致患者死亡的高危因素[3]。氧疗是治疗呼吸衰竭最重要的措施，经鼻高流量氧疗以提供恒温、恒湿和高流量的气流能有效纠正呼吸衰竭[4]，但由于多种因素影响，导致其治疗效果并不理想。因此需要对本病进行有效监测及评估，及时调整治疗方案，改善预后。当下血清学检测指标因其较高的诊断效能而被普遍应用。研究已证实组蛋白脱乙酰酶2（histone deacetylase 2，HDAC2）通过双向调节组蛋白在体内水平，导致染色质变化，从而调控下游相关基因的转录与表达[5]，产生相应的病理生理反应。Tamimi 等[6]研究证实了HDAC2 在大量吸烟的COPD 患者中，通过组蛋白去乙酰化调控下游炎症基因表达与转录，调控炎症反应。研究证明HDAC2 在COPD 患者的肺部慢性炎症反应中发挥重要作用。肺泡表面活性物质由肺泡Ⅱ型细胞合成的一种活性蛋白，其在降低肺泡表面张力、预防肺泡塌陷等方面发挥重要作用。肺泡表面活性物质与表面活性相关部分被称为表面活性物质蛋白有关研究也证实血清及痰液中的肺表面活性物质蛋白D（pulmonary surfactant protein D，SP-D）表达水平的变化与COPD 的发生、发展以及预后情况关系密切[7]。本研究探究血清HDAC2、SP-D 与经鼻高流量氧疗治疗的AECOPD 合并Ⅱ型呼吸衰竭患者预后的关系，以期能为临床工作提供对疾病准确、有效的评估方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018 年1 月至2020 年12 月河北省胸科医院（以下简称“我院”）呼吸科收治的AECOPD 伴轻中度Ⅱ型呼吸衰竭患者312 例为研究对象，所有患者均接受常规治疗和经鼻高流量氧疗，其中男207 例，女105 例；年龄60～85 岁，平均（69.6±4.4）岁。以经鼻高流量氧疗14 d 后病情将其分为稳定组（224 例）和加重组（88 例）。本研究通过我院医学伦理委员会批准，所有参与研究的患者及家属均签署知情同意书，并同意参与本研究。纳入标准：①符合COPD 诊断标准[1]；②动脉血气分析：静息状态下呼吸空气，动脉血氧分压＜60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、动脉血二氧化碳分压＞50 mmHg、pH＞7.25；③神智正常，可配合相关治疗。排除标准：①严重的呼吸衰竭[8]；②神志不清，难以自主呼吸或自主呼吸微弱，需有创呼吸机治疗；③精神相关疾病，难以配合治疗；④患有气道阻塞或存在误吸风险者；⑤合并心、肝、肾等重要脏器严重疾病；⑥合并中晚期恶性肿瘤；⑦合并严重胸外伤、气胸等肺部病变。

1.2 治疗方法

根据《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2019 年修订版）》[9]中治疗规范，给予抗炎、祛痰、解痉、平喘、纠正酸碱失衡、短程糖皮质激素及营养支持等治疗；同时给予经鼻高流量氧疗，仪器为新西兰费雪派克公司的Opti-flow 经鼻高流量氧疗系统，参数：流量40～60 L/min，吸氧浓度30%～50%，温度37℃，100%相对湿度气体。依据患者生命体征、血气分析结果实时调整参数。

1.3 血清HDAC2、SP-D 水平测定

于治疗前抽取两组空腹外周静脉血6 ml，取血清，应用双抗体夹心法测定人HDAC2 水平，另取两组空腹外周静脉血6 ml，采用免疫发光法测定血清SP-D水平。HDAC2 试剂盒（美国R&D 公司，DRE10203），SP-D 试剂盒（上海西唐生物有限公司，KB1559）。

1.4 基线资料

通过患者或其家属以问卷形式收集相关基线资料，指导其填写与研究有关的资料。收集相关资料包括年龄、性别、吸烟史、体重指数（body mass index，BMI）、既往病史（高血压、高血脂、糖尿病）、COPD 病程、氧合指数（oxygenation index，OI）、白细胞（white blood cell，WBC）、淋巴细胞计数、中性粒细胞计数、血小板（platelet，PLT）、C 反应蛋白（C reactive protein，CRP）、红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、降钙素原（procalcitonin，PCT）、急性生理学和慢性健康状况评价Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ）评分[10]、血肌酐（serum creatinine，Scr）、谷丙转氨酶（glutamic-pyruvic transaminase，GPT）、谷草转氨酶（glutamic-oxaloacetic transaminase，GOT）。

1.5 统计学方法

采用SPSS 25.0 对所得数据进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（）表示，比较采用t 检验；计数资料采用例数和百分率表示，比较采用χ2检验。采用logistic 回归模型分析影响因素，采用受试者操作特征曲线及曲线下面积（area under the curve，AUC）分析诊断价值。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基础资料比较

加重组APACHEⅡ评分、WBC、中性粒细胞计数、CRP、ESR、PCT、治疗前血清HDAC2、治疗前血清SP-D均高于稳定组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组基础资料比较

2.2 AECOPD 合并轻中度Ⅱ型呼吸衰竭患者经鼻高流量氧疗预后的影响因素

以治疗14 d 后病情为因变量（加重=1，稳定=0），将单因素分析中差异有统计学意义（P＜0.05）的指标为自变量，进行多因素分析。结果显示，APACHEⅡ评分、治疗前HDAC2、治疗前SP-D 水平为AECOPD 合并轻中度Ⅱ型呼吸衰竭患者经鼻高流量氧疗14 d 后病情的影响因素（P＜0.05）。见表2。

表2 AECOPD 合并轻中度Ⅱ型呼吸衰竭患者经鼻高流量氧疗预后的影响因素

2.3 治疗前血清HDAC2、SP-D 水平对AECOPD 合并轻中度Ⅱ型呼吸衰竭患者经鼻高流量氧疗预后的诊断价值

治疗前血清HDAC2 水平诊断AECOPD 合并轻中度Ⅱ型呼吸衰竭患者经鼻高流量氧疗预后的灵敏度为83.0%（95%CI：75.1%～90.8%），特异度为68.8%（95%CI：62.70%～74.80%），AUC 为0.807（P＜0.05），截断值为2.745 pg/ml。治疗前血清SP-D 诊断的灵敏度为95.5%（95%CI：91.1%～98.7%，特异度为84.8%（95%CI：80.1%～89.5%），AUC 为0.954（P＜0.05），截断值为207.33 ng/L。见图1～2。

图1 治疗前血清组蛋白脱乙酰酶2 评估预后的受试者操作特征曲线

3 讨论

图2 治疗前血清肺表面活性物质相关蛋白评估预后的受试者操作特征曲线

COPD 已经成为全世界的主要死亡原因之一[11]。COPD 患者反复的急性加重，出现呼吸衰竭，严重导致死亡，死亡率仅次于缺血性心脏病和卒中[12]。AECOPD 的定义为患者原有的呼吸困难、咳嗽、咳痰量超越常规的日间的变化，突然发作，并需要改变患者基础病情的日常治疗[13]。COPD 患者频发的急性加重可引起肺功能快速下降，严重影响生活质量，最终导致住院率及死亡率升高[14]。对AECOPD 伴呼吸衰竭的常规治疗中氧疗是至关重要的一步，经鼻高流量氧疗通过湿化气道、促进排痰及加强供氧效果等方式更好地纠正呼吸衰竭。但因病情复杂，部分患者仍有继续加重风险，因此临床需要应用快速、准确的方法对其病情进行充分评估，便于及时调整治疗方案，增强疗效，改善预后。在指南中明确指出肺功能仍是COPD患者诊断、评估的金标准；对于怀疑患有COPD 及有高危因素的人群均建议完善肺功能检查[15]。但是在实际工作中由于操作不规范、配合不佳、病情危重等原因，肺功能检测并没有及时有效的实施[16-17]。目前APACHEⅡ评分作为重要的评估手段，普遍应用于危重症患者病情评估及指导制订治疗方案。APACHEⅡ评分主要内容包括急性生理、年龄及慢性健康等方面综合评估患者病情进展[18]，但由于其评分系统较为复杂，有一定的局限性。因此临床工作中亟须一种便于检测、有效且可靠的方法对AECOPD 患者进行充分评估。目前血清学指标因其准确、便捷等特点，已成为疾病诊断、预测的主要研究方向。有研究[19-20]证实血清HDAC2 和SP-D 的表达水平与肺部病变的发生、发展存在相关性，因而本研究探讨血清HDAC2 和SP-D水平与经鼻高流量氧疗治疗伴有轻中度Ⅱ型呼吸衰竭的AECOPD 患者效果、预后的关系，旨在为临床研究提供更多的HFNC 治疗AECOPD 合并Ⅱ型呼吸衰竭的依据。

本研究结果显示，两组的WBC、中性粒细胞计数、CRP、ESR、PCT 及APACHEⅡ评分比较，差异有统计学意义（P＜0.05），且APACHEⅡ评分是预后病情加重的影响因素。目前APACHEⅡ评分是临床对危重患者病情、预后评估中应用最权威、最广泛的评分系统，评分结果愈高，提示病情越严重，预计病死率越高。李晓明等[21]的研究同样证实APACHEⅡ评分系统对AECOPD 病情、预后等评估具有良好的预测效果。

本研究结果提示，两组治疗前血清HDAC2 和SP-D 水平是AECOPD 合并轻中度Ⅱ型呼吸衰竭患者经鼻高压氧疗后预后的影响因素，与AECOPD 患者的预后关系密切相关。HDAC2 是HDAC 家族的亚型蛋白之一，在生物体中广泛表达，主要存在于细胞核中，并且积极参与细胞的各种重要活动，包括染色质重塑、蛋白转录调节、细胞周期、衰老、氧化应激、炎症及免疫基因的表达等。Barnes 等[22]研究表明，在COPD患者体内，尤其是长期吸烟的重度COPD 患者体内HDAC2 水平降低，使得激素不能征集更多的HDAC2，导致体内炎症基因转录、表达过程中重要的反应不能及时被去乙酰化，最终使得体内炎症基因持续表达，进而炎症反应不断被放大并产生激素抵抗机制。Qu 等[23]的研究通过提取COPD 患者肺组织、支气管上皮细胞中的蛋白，证实了HDAC2 是COPD 患者体内炎症基因转录的关键调控因子，该研究也提示了HDAC2 是COPD 广泛存在的生物标志物之一。SP-D 是由Ⅱ型肺泡上皮细胞及部分终末支气管肺泡上皮组织分泌一种具有肺组织特异性的亲水型脂蛋白，其使得肺表面活性物质更加牢固地吸附在肺泡表面，降低肺泡表面的张力。有研究证实SP-D 表达水平对于慢性阻塞性肺疾病的发生、发展及预后发挥着重要的作用。Sorensen 等[7]研究发现，血清SP-D 表达水平变化与肺部疾病存在相关性。Lomas 等[24]证实了血清SP-D 表达水平与肺部疾病的严重程度呈正相关，随血清SPD 水平下降，肺部疾病逐步好转。本研究结果提示，治疗前血清HDAC2 和SP-D 两项指标对AECOPD 合并轻中度Ⅱ型呼吸衰竭患者经鼻高压氧疗后预后有一定的预测价值。临床工作中依据患者入院后的血清HDAC2 和SP-D 水平，进一步结合APACHEⅡ评分，对其病情进行全面评估，从而指导制订出针对性治疗方案，同时在治疗的过程中通过动态监测血清中二者表达水平，及时地调整治疗方案，以期待改善患者预后，降低死亡率。

综上所述，血清HDAC2 和SP-D 与AECOPD 合并Ⅱ型呼吸衰竭患者经鼻高压氧疗预后存在相关性，具有重要的临床意义。结合两者血清表达水平充分评估病情、预测AECOPD 合并轻中度Ⅱ型呼吸衰竭患者经鼻高压氧疗后的转归，制订合适的治疗方案，同时及时调整治疗方案，以期改善患者病情。本研究仍存在一定的局限性，如样本量较小，后续仍需扩大样本量，进一步评价结论的有效性及准确性。