治疗前肝功能指标对吉兰-巴雷综合征患者疾病严重程度及预后的预测价值

乔保俊，王 敏，周树虎，褚 旭，吴昭英，郝延磊，王玉忠

吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barré syndrome，GBS)是一种自身免疫介导的、以快速进展的四肢肌无力为主要临床特征的周围神经病[1]。现有研究表明，GBS患者在临床表现、疾病严重性、电生理分型以及预后等方面具有明显的临床异质性。一部分患者症状轻微而无需治疗，另一部分患者虽经过积极治疗仍然病情持续进展；尽管血浆置换(Plasma exchange，PE)和静脉注射免疫球蛋白(Intravenous immunoglobulin，IVIg)对GBS的治疗有明确疗效，但仍有约5%的GBS患者死亡，约10%的患者在发病12 m后无法独立行走[2]。因此，寻找早期预测患者疾病严重程度及预后的指标显得至关重要。

既往研究表明，年龄、前驱感染史、发病时肢体肌力及进展速度、有无面部及球部肌肉受累、有无机械通气等与患者的疾病严重程度和预后密切相关[3，4]。但这些因素多为临床过程观察指标，受临床医生主观因素影响较大。近年的研究发现，临床检验指标中脑脊液蛋白水平和血浆钠离子、白蛋白、中性粒细胞/淋巴细胞比值、C反应蛋白等水平与GBS患者的预后密切相关[5]。另有研究发现部分GBS患者在治疗前存在轻度肝功能损害[6]，IVIg治疗后的GBS患者的血浆白蛋白水平越低，临床症状越严重且预后越差[7]。治疗前血浆白蛋白及其他肝功能指标对GBS患者疾病严重性及预后是否有预测价值，目前尚无研究。本研究旨在探讨治疗前肝功能指标能否作为早期预测GBS患者疾病严重程度及预后的有效指标。

1 资料与方法

1.1 观察对象 回顾性收集2010年1月至2016年9月在济宁医学院附属医院确诊的GBS患者206例，所有研究对象均按出院诊断由医院电子病历系统中提取，由两名副主任医师对所有筛选病例逐一审查。(1)入组标准：符合2010年版《中国吉兰-巴雷综合征诊治指南》诊断标准[8]，未在外院接受治疗且在入院后、治疗前即进行肝功能化验。(2)排除标准：①入院时、治疗前未进行肝功能化验；②既往有肝病史(如各型肝炎、肝硬化、脂肪肝等)，有酗酒或近期摄入肝毒性或肝酶诱导药物史者；③有急性运动障碍性疾病或其它影响肝功能指标的伴发疾病；④病例资料不全者。本研究已获得济宁医学院附属医院伦理委员会的批准。

1.2 方法

1.2.1 临床资料 收集GBS患者的临床资料，包括年龄、性别、前驱感染(上呼吸道感染和胃肠道感染)、电生理分型(按Hadden标准)[9]、治疗(包括支持治疗、血浆置换、IVIg、激素、IVIg联合激素治疗)、是否需机械通气、高峰期和发病12 m时GBS残疾评分(GBS disability score，GDS)[10]。本研究以高峰期GDS≥4分评为重型GBS，发病12 m时GDS≤2分评为预后良好。患者肌力降至最低或行机械通气时作为发病高峰期。

1.2.2 肝功能指标 肝功能指标为患者入院时治疗前的首次肝功能化验项目，包括丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)、总蛋白、白蛋白、球蛋白、白/球比、γ-谷氨酰转肽酶(gamma-glutamyltranspeptidase，GGT)、总胆红素(total bilirubin，TBil)、直接胆红素(direct bilirubin，DBil)、间接胆红素(indirect bilirubin，IBil)和碱性磷酸酶(以上结果均由德国罗氏Cobas 8000分析仪检测)。

2 结 果

2.1 GBS患者一般资料 206例GBS患者中男性115例、女性91例；平均年龄54.59岁；合并面神经麻痹39例、球麻痹43例；高峰期GDS评分≥4分90例，GDS<4分116例；150例患者在入院后接受神经传导速度测定，其中电生理分型正常者17例(17/150，11.3%)、轴索型59例(59/150，39.3%)、脱髓鞘型26例(26/150，17.3%)、不能分型48例(48/150，32%)。141例患者在发病后12 m时接受了随访，预后不良32例(32/141，22.7%)，预后良好109例(109/141，77.3%)。治疗前单独或合并ALT、AST、GGT超过正常值范围1.5倍的GBS患者共38例(18%)。

2.2 不同组别的GBS患者一般资料和肝功能指标比较 重型和轻型GBS患者一般资料和肝功能指标比较，结果显示年龄、球麻痹、白蛋白、白/球比、GGT有统计学差异(均P<0.05)(见表1)。预后良好组和预后不良组GBS患者一般资料和肝功能指标比较结果显示年龄、球麻痹、机械通气、总蛋白、白蛋白、GGT有统计学差异(均P<0.05)(见表2)。

表1 重型和轻型GBS患者一般资料和肝功能指标比较

表2 预后良好组和预后不良组GBS患者一般资料和肝功能指标比较

2.3 影响GBS患者高峰期疾病严重程度及预后的多因素分析 多因素Logistic回归分析结果显示，球麻痹、白蛋白、GGT是GBS患者高峰期疾病严重程度的独立影响因素(P值均<0.05)(见表3)。白蛋白、GGT、机械通气是GBS患者预后的独立影响因素(p值均<0.05)(见表4)。

表3 影响GBS患者高峰期疾病严重程度的多因素分析

表4 影响GBS患者预后的多因素分析

2.4 白蛋白、GGT对预测GBS患者高峰期疾病严重性和预后的价值 以患者进展为重型GBS为阳性事件，以白蛋白、GGT为检验变量，描绘ROC曲线。白蛋白的曲线下面积(area under the curve，AUC)为0.671(95%CI0.595～0.748，P<0.001)，最佳阈值为37.0 g/L，特异度为91.3%，灵敏度为39.8%。GGT的AUC为0.619(95%CI0.530～0.708，P=0.009)，其最佳阈值为22.6U/L，特异性为62.8%，敏感性为62.0%(见图1A)。以GBS患者发病后12 m时预后不良为阳性事件，以白蛋白、GGT为检验变量，描绘ROC曲线。白蛋白的AUC为0.648(95%CI0.530～0.766，P=0.012)，最佳阈值为37.3 g/L，特异度为84.3%，灵敏度为45.2%。GGT的AUC为0.631(95%CI0.505～0.757，P=0.032)，最佳阈值为31.5 U/L，特异度为79.4%，灵敏度为48.3%(见图1B)。

图1 白蛋白、GGT对预测GBS患者高峰期疾病严重性ROC曲线(见图A)和预后的ROC曲线(见图B)

3 讨 论

GBS临床治疗方法多样，一部分患者症状轻微而无需治疗即可恢复，另一部分患者虽经过治疗仍然病情持续进展，约5%的GBS患者死亡，约10%的患者在发病12 m后仍无法独立行走。临床医生如何在GBS早期预测患者疾病发展的严重程度以期指导早期积极的全方位的临床药物及康复治疗，因此，此类早期预测指标至关重要。本研究发现年龄、球麻痹与GBS患者发病高峰期的严重程度和发病12 m时的预后密切相关，机械通气也与患者的预后密切相关，这与国内外的研究相一致[11～14]。本研究将不同组别的GBS患者的肝功能指标比较有统计学差异的指标纳入行多因素logistic回归分析，发现白蛋白和GGT是GBS患者发病高峰期病情严重程度和发病12 m时预后相关的独立预测因素。

肝功能化验是评估健康状况的一种常规生化检测方法，包括反映肝脏合成功能的指标，如总蛋白、白蛋白、球蛋白等；反映肝实质损害的指标，如ALT 和AST等；反映胆红素代谢及胆汁淤积的指标，如GGT、碱性磷酸酶、TBil、DBil、IBil等一系列指标。其中白蛋白是人类血浆中最丰富的蛋白质，血清白蛋白水平降低可预测一系列急性疾病的不良预后[15]。目前认为GBS患者血清白蛋白水平下降的主要原因是分解代谢增加、合成代谢减少，以及炎性反应背景下或严重疾病导致的血管通透性增加所致的外渗增加。作为GBS的保护性因素，血清白蛋白的降低可引发患者内环境失稳态从而导致并发症的发生。Fokkink等[7]研究发现，治疗前GBS患者的血浆白蛋白水平越低，患者在疾病高峰期需要机械通气风险越高，预后越差，与本研究结果基本一致。

GGT是一种体内普遍存在的酶，被认为是反映肝功能损伤最敏感的指标之一。该酶参与谷胱甘肽的细胞代谢，在抗氧化系统中发挥重要作用[16]。先前荷兰进行的一项多中心前瞻性研究发现，在连续94例入组的GBS患者中有26例(27%)患者GGT水平超过正常的上限，连同超过正常上限水平1.5倍的ALT和AST，共有38例(38%)患者在治疗前存在肝功能指标的异常，在排除与肝功能指标相关疾病，如肝炎、酒精、毒品等因素外，仍有28%的患者存在肝功能指标的异常，超过我们18%的结果[6]。可能的原因：一是两组患者的入排标准不同，他们入组了所有GBS患者，没有排除影响肝功能指标相关疾病，而我们对患者进行了严格筛选，排除了所有可能影响肝功能指标的因素；二是GBS患者存在非常大的地域差异[17]。另外，他们没有进行这些指标的检测值与疾病严重程度和预后的相关性分析。GBS患者GGT升高的可能原因为GBS患者对活性氧的抵抗力下降，亲脂性抗氧化防御能力降低[18]。据此我们推测，氧化应激/抗氧化作用之间的平衡可能是影响GBS发生、发展的重要因素。Li等[19]采用Spearman相关分析方法发现，胆红素水平与GBS的临床严重性呈负相关。然而，本研究中未能显示胆红素水平在GBS中的预后价值，这可能与种族、样本量的不同有关。

总之，本研究发现GBS患者治疗前白蛋白和GGT水平具有对预测GBS高峰期疾病严重性及预后具有较高的特异性。GBS患者白蛋白水平越低、GGT水平越高，病情往往越重，预后也较差。这两项指标在临床中应用广泛，简便客观，易于推广，具有较好的预测能力，可以及时地指导临床治疗与康复。当然，本研究也存在一定的局限性。研究样本量较少；研究对象来源于单中心，研究对象及其所处环境的同质性可能会对研究结果造成一定的影响，未来需要大样本多中心的前瞻性研究来进一步证实。