马来酸曲美布汀联合双歧杆菌三联活菌治疗糖尿病性腹泻患者的前瞻性研究

吴雷涛，韩子恒，王登峰，陈庆禹

（中国人民解放军94600部队医院内科，河南 郑州 456000）

糖尿病性腹泻是糖尿病常见的一种慢性并发症，主要表现为顽固性、间歇性腹泻，其病程迁延不愈，可导致患者水、电解质紊乱，并影响血糖控制效果。临床治疗糖尿病性腹泻多以改善胃肠道运动功能为目的，包括营养支持、控制饮食、胃肠解痉、补液及药物治疗等。其中双歧杆菌三联活菌用于治疗肠道菌群失调症，轻、中型急性腹泻，慢性腹泻，腹胀，便秘等，可在一定程度上改善患者病情，但其单一用药疗效缓慢[1]。马来酸曲美布汀属于胃肠运动功能调节剂，主要成分为3，4，5- 三甲氧基苯甲酸丁酯马来酸盐，常被用于治疗胃肠道运动功能紊乱引起的腹泻、便秘等症状，可抑制亢进肌群运动，减少乙酰胆碱释放，抑制平滑肌运动，临床疗效显著[2]。基于此，本研究旨在探讨马来酸曲美布汀联合双歧三联活菌治疗糖尿病性腹泻的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月至2020年12月中国人民解放军94600部队医院收治的110例糖尿病性腹泻患者，按照随机数字表法分为对照组和观察组，各55例。对照组患者中男性29例，女性26例；年龄45～75岁，平均（60.18±7.36）岁；糖尿病病程4～25年，平均（14.83±4.93）年；腹泻病程1～10年，平均（5.53±2.13）年。观察组患者中男性28例，女性27例；年龄45～75岁，平均（59.86±7.31）岁；糖尿病病程4～25年，平均（14.53±4.85）年；腹泻病程1～10年，平均（5.06±2.01）年。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），组间具有可比性。纳入标准：符合《内科学（第14版）》[3]中糖尿病性腹泻的相关诊断标准者；有糖尿病史，且临床表现为无痛性、顽固性、间歇性腹泻，大便呈糊状或水样便者等。排除标准：对本研究药物过敏者；伴有其他原因引起的腹泻者；伴有糖尿病引起其他炎症反应性疾病者；心、肝、肾等重要器官严重损害，且凝血功能异常者；伴有自身免疫性疾病、血液系统疾病者；肝胆、胃肠道等器质性消化道疾病及重大手术史者等。本研究经中国人民解放军94600部队医院医学伦理委员会审核并批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 所有患者均接受营养支持、控制饮食、胃肠解痉、补液及口服降糖药等基础治疗。对照组患者在基础治疗的基础上接受双歧杆菌三联活菌胶囊（上海上药信谊药厂有限公司，国药准字S10950032，规格：0.21 g/粒）口服治疗，0.42 g/次，3次/d。观察组患者在对照组的基础上接受马来酸曲美布汀片（海南普利制药股份有限公司，国药准字H20040438，规格：0.2 g/片）口服治疗，0.2 g/次，3次/d。两组患者均治疗8周。

1.3 观察指标 ①临床疗效：根据《内科学（第14版）》[4]评估两组患者治疗后临床疗效，其中腹泻症状消失，排便次数恢复正常，大便性状正常为治愈；腹泻症状改善，排便次数接近正常，大便性状变稠，为断边光滑的柔软块状即为显效；腹泻症状略有好转，排便次数较治疗前有所减少，大便性状略变稠，为粗边蓬松块，糊状大便即为有效；腹泻症状较治疗前无明显改善或反而加重，排便次数较治疗前未减少，大便不成形、水状、无固体块为无效，总有效率=治愈率+显效率+有效率。②肠道压力：治疗前后采用水灌注式肛门直肠测压导管测定两组患者排便压，采用直肠球囊注气法测定直肠容量初始感觉阈值、排便阈值、最大耐受阈值。③血糖水平：治疗前后抽取两组患者空腹静脉血2 mL，采用葡萄糖氧化酶法检测空腹血糖水平，采用高压液相色谱法检测糖化血红蛋白水平，采集患者餐后2 h静脉血2 mL，采用与空腹血糖相同的检测方法检测餐后2 h血糖水平。④胃肠激素水平：治疗前后抽取两组患者空腹静脉血2 mL，肝素抗凝后，进行离心操作（3 000 r/min，15 min）取血浆，采用放射免疫分析法测定血浆胃泌素、生长抑素及胃动素水平。

1.4 统计学方法 采用SPSS 21.0统计软件进行数据分析处理，计数资料（临床疗效）以[ 例(%)]表示，采用χ2检验；计量资料（肠道压力、血糖水平、胃肠激素水平）以(±s)表示，采用t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 治疗后观察组患者的治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[ 例(%)]

2.2 肠道压力 治疗后两组患者排便压较治疗前降低，且观察组较对照组降低；而两组患者直肠容量初始感觉阈值、排便阈值、最大耐受阈值均高于治疗前，且观察组较对照组升高，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 两组患者肠道压力比较(±s)

表2 两组患者肠道压力比较(±s)

注：与治疗前比，*P＜0.05。1 mmHg=0.133 kPa。

组别 例数 排便压(mmHg) 直肠容量初始感觉阈值(mL) 排便阈值(mL) 最大耐受阈值(mL)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 55 33.16±1.94 30.76±1.28* 29.45±4.16 37.78±5.83* 73.26±6.53 82.39±8.12* 101.27±8.34 120.45±12.56*观察组 55 33.83±1.91 28.35±1.05* 29.16±4.55 43.69±6.13* 73.84±6.45 89.45±8.87* 101.93±8.12 140.73±11.97*t值 1.825 10.796 0.349 5.181 0.469 4.354 0.421 8.668 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 血糖水平 治疗后两组患者空腹血糖、糖化血红蛋白、餐后2 h血糖水平均低于治疗前，且观察组较对照组降低，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表3 两组患者血糖水平比较(±s)

表3 两组患者血糖水平比较(±s)

注：与治疗前比，*P＜0.05。

组别 例数 空腹血糖(mmol/L) 糖化血红蛋白(%) 餐后2 h血糖(mmol/L)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 55 8.55±1.05 8.09±1.01* 8.19±0.87 7.66±0.76* 12.83±1.04 12.15±0.93*观察组 55 8.93±1.09 6.69±0.56* 8.14±0.83 6.81±0.51* 12.59±1.01 10.18±0.85*t值 1.862 8.990 0.308 6.887 1.228 11.596 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 胃肠激素水平 治疗后两组患者血浆胃泌素、胃动素水平均低于治疗前，且观察组较对照组降低；而两组患者血浆生长抑素水平均高于治疗前，且观察组较对照组升高，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表4。

表4 两组患者胃肠激素水平比较( ±s , ng/L)

表4 两组患者胃肠激素水平比较( ±s , ng/L)

注：与治疗前比，*P＜0.05。

组别 例数 胃泌素 生长抑素 胃动素治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 55 289.59±36.97 210.53±26.45* 27.11±8.14 35.67±9.33* 584.13±75.86 451.67±59.44*观察组 55 288.17±36.13 175.33±25.34* 27.89±8.09 46.34±10.97* 591.06±75.12 354.19±56.65*t值 0.204 7.127 0.504 5.495 0.481 8.804 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 讨论

糖尿病性腹泻的发病机制目前尚未完全明确，但有研究认为，糖尿病患者的长期高血糖可并发自主神经病变，胃肠激素分泌异常，胃肠道异常蠕动，打破肠道微生态平衡，进而影响消化吸收，形成腹泻[5]。临床常用双歧杆菌三联活菌纠正肠道菌群紊乱，其属于口服活菌制剂，有效成分为长型双歧杆菌、嗜酸乳杆菌及粪肠球菌，口服后黏附于肠道大量繁殖，直接补充机体正常生理细菌，减少肠源性毒素的产生，抑制并清除肠道中致病菌，调整肠道菌群平衡，促进机体对营养物的消化，合成机体所需的维生素，激发机体免疫力，进而提高临床疗效，但仅用该药物无法有效改善患者胃肠消化道运动受限、胃肠激素失调等问题[6-7]。

马来酸曲美布汀为一种调节消化系统蠕动的调节剂，能够减少胃前庭部运动振幅，抑制运动机能亢进肌群运动，促生理性消化道运动，并作用于阿片受体、胆碱能受体，减少乙酰胆碱的释放，抑制平滑肌运动，从而降低肠内压，提升肠道容量感知，改善糖尿病性腹泻患者症状[8]。本研究中，治疗后观察组患者治疗总有效率、直肠容量初始感觉阈值、排便阈值及最大耐受阈值均高于对照组，而排便压较对照组降低，说明马来酸曲美布汀联合双歧杆菌三联活菌可进一步改善患者肠道压力，提升肠道容量感知，有效提高肠道最大耐受阈值，促进患者临床症状的改善，临床效果显著。

糖尿病性腹泻作为糖尿病晚期并发症，发病过程中可伴有不同程度的血糖升高与胃肠激素水平变化，其中空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白为常见的血糖指标，可反映糖尿病性腹泻患者病情严重程度，空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白水平升高，提示机体病情加重[9]；而胃泌素、生长抑素、胃动素为常见的胃肠激素指标，主要是胃肠黏膜的化学信使细胞分泌的激素，具有调节消化道与消化腺的功能，可反映机体胃肠道运动功能，其中胃泌素由胃窦部、十二指肠近端G细胞分泌，能够促进胃肠道黏膜大量分泌水和电解质，其水平升高可导致胃肠道腹泻的发生；生长抑素是一种环状多肽类激素，可对大多数胃肠激素的分泌产生抑制作用，同时具有抑制胃肠运动、胆囊收缩、肠道内容物转运、胃酸分泌等作用，其水平降低可引发腹泻；胃动素由肠道Mo细胞分泌，作用于消化系平滑肌上的胃动素受体，增强平滑肌收缩，从而促进胃肠蠕动，缩短食物在小肠内的停留时间，加速胃排空，其分泌增加，导致正常的吸收受到影响，从而引起腹泻[10]。本研究结果显示，治疗后观察组患者空腹血糖、糖化血红蛋白、餐后2 h血糖、血浆胃泌素、胃动素水平均低于对照组，而血浆生长抑素水平较对照组升高，说明马来酸曲美布汀联合双歧杆菌三联活菌可降低糖尿病性腹泻患者血糖水平，改善患者胃肠道运动功能。分析其原因可能为，肠道菌群紊乱可导致内毒素入血，诱发炎症反应，导致胰岛素抵抗。马来酸曲美布汀作为胃肠运动功能调节剂，作用机制较为稳定，具有调节肠道菌群的作用，能够减少胃肠功能亢进，且与降糖药或胰岛素无明显交叉作用，可进一步降低患者血糖水平；此外，马来酸曲美布汀可促进血管活性肽、P物质等胃肠激素的分泌，其中血管活性肽可刺激肠蠕动，P物质存在于脑和消化道，是一种引起肠道收缩的强促进剂，两者可刺激胃肠蠕动，调节胃肠运动，进而使患者胃肠运动功能得以改善，提高消化吸收效率[11-12]。

综上，马来酸曲美布汀联合双歧杆菌三联活菌可改善糖尿病性腹泻患者肠道压力，提升肠道容量感知，有效提高肠道最大耐受阈值，并降低血糖水平，改善胃肠道运动功能，从而改善患者临床症状，治疗效果显著，值得临床推广应用。