贝伐珠单抗联合奥沙利铂、卡培他滨治疗转移性结直肠癌对患者肿瘤标志物和肝肾功能的影响

黄应杰，莫斌书

（灵山县人民医院化疗科，广西 钦州 535400）

结直肠癌是消化道常见恶性肿瘤之一，其发生与高脂肪低纤维素饮食、大肠慢性炎症、大肠腺瘤等有关，疾病发展至晚期，结肠癌肿瘤细胞会发生转移，从原发部位通过淋巴管、血管或其他途经带到其他部位继续生长。化疗是治疗转移性结直肠癌的主要手段，主要的化疗方案有XELOX（奥沙利铂+卡培他滨）、FOLFOX6（亚叶酸钙+氟尿嘧啶+奥沙利铂），虽能起到一定的治疗效果，但部分患者治疗期间易出现血小板减少、白细胞降低、恶心呕吐、转氨酶升高等不良反应[1]。有研究显示，靶向治疗具有选择性和针对性，可较快地缩小肿瘤体积，不良反应明显小于常规化疗，通过药物进入体内与致癌点进行结合，使肿瘤细胞特异性死亡，而不影响正常组织[2-3]。贝伐珠单抗是抗血管生成的靶向药物，其可与血管内皮生长因子结合，并阻断血管内皮生长因子的生物活性，从而达到抗肿瘤的目的[4-5]。基于此，本研究旨在探讨贝伐珠单抗联合XELOX方案治疗对转移性结直肠癌患者血清癌胚抗原（CEA）、糖类抗原125（CA125）、糖类抗原199（CA199）的影响，并分析治疗后患者肝肾功能指标水平的变化，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 按照随机数字表法将2019年1月至2021年2月灵山县人民医院收治的106例转移性结直肠癌患者分为对照组和观察组，各53例。对照组中男、女患者分别为33、20例；年龄35～79岁，平均（60.29±5.12）岁；结肠癌与直肠癌分别为30、23例；肝、肺、骨、其他部位转移分别为28、20、3、2例。观察组中男、女患者分别为34、19例；年龄37～81岁，平均（60.33±5.28）岁；结肠癌与直肠癌分别为31、22例；肝、肺、骨、其他部位转移分别为25、24、1、3例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），可进行分析比较。纳入标准：与《实用结直肠癌外科学》[6]中有关结直肠癌诊断标准符合者；经病理学检查确诊者；首次发生结直肠癌者；发生远处转移者等。排除标准：伴有其他恶性肿瘤者；近期手术史；精神疾病、交流障碍者；心、肾等重要器官功能衰竭者等。所有患者及家属均签署知情同意书，研究已通过院内医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 给予对照组患者XELOX方案实施化疗，第1天采用注射用奥沙利铂[吉斯美（武汉）制药有限公司，国药准字H20103184，规格：50 mg/支]进行静脉滴注治疗，130 mg/m2，静脉滴注2 h；第1～14天口服卡培他滨片（成都苑东生物制药股份有限公司，国药准字H20203570，规格：0.5 g/片）治疗，每次1 000 mg/m2，2次/d。观察组患者采用贝伐珠单抗联合XELOX方案实施化疗，XELOX方案具体方法同对照组，同时在第1天静脉滴注7.5 mg/kg体质量贝伐珠单抗注射液（苏州盛迪亚生物医药有限公司，国药准字S20210020，规格：100 mg/瓶）。21 d为1个周期，共化疗2个周期，并于化疗2个周期后随访半年。

1.3 观察指标 ①临床疗效。治疗后参照《中国结直肠癌诊疗规范（2017年版）》[7]将疗效分为完全缓解：患者病灶完全消失，且维持时间≥ 4周；部分缓解：患者病灶缩小，最大径减少≥ 30%，且维持时间≥ 4周；病情稳定：患者病灶最大径缩小程度＜30%，或者病灶最大径总和增大＜20%；疾病进展：患者病灶最大径总和增大程度＞20%，或者出现新的病灶。疾病控制率=完全缓解率+部分缓解率+病情稳定率。②肝、肾功能。分别于治疗前后采集患者清晨空腹状态下静脉血2 mL，以3 000 r/min的转速离心10 min，取血清，采用全自动生化分析仪检测血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、谷氨酰转肽酶（GGT）、肌酐（Cre）水平。③肿瘤标志物水平。血液采集与血清制备方法同②，采用酶联免疫吸附实验法检测血清CEA、CA125、CA199水平。④不良反应。治疗期间统计患者不良反应（血小板减少、白细胞降低、恶心呕吐、转氨酶升高、手足综合征等）发生情况。⑤比较两组患者半年后生存率。

1.4 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件分析数据，其中计数资料（临床疗效、不良反应）、计量资料（血清 ALT、GGT、Cre、CEA、CA125、CA199 水平）分别采用[ 例 (%)]、(±s)表示，分别采用χ2、t检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 两组患者疾病控制率比较，观察组显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[ 例(%)]

2.2 肝、肾功能 治疗后两组患者血清ALT、GGT、Cre水平均显著高于治疗前，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。但治疗后两组患者血清ALT、GGT、Cre水平比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表2。

表2 两组患者肝肾功能指标水平比较(±s)

表2 两组患者肝肾功能指标水平比较(±s)

注：与治疗前比，*P＜0.05。ALT：丙氨酸氨基转移酶；GGT：谷氨酰转肽酶；Cre：肌酐。

组别 例数 ALT(U/L) GGT(U/L) Cre(μmol/L)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 53 42.56±7.89 52.76±9.21* 38.63±3.18 48.05±9.12* 61.79±11.59 68.82±8.02*观察组 53 42.11±5.03 49.39±9.39* 37.69±4.17 46.65±9.29* 62.25±9.66 65.85±8.15*t值 0.350 1.865 1.305 0.783 0.222 1.891 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.3 肿瘤标志物 治疗后两组患者血清CEA、CA125、CA199水平均显著低于治疗前，且观察组显著低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表3 两组患者肿瘤标志物水平比较(±s)

表3 两组患者肿瘤标志物水平比较(±s)

注：与治疗前比，*P＜0.05。CEA：癌胚抗原；CA125：糖类抗原125；CA199：糖类抗原199。

组别 例数 CEA(μg/L) CA125(U/mL) CA199(U/mL)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 53 8.49±2.21 5.52±0.13* 58.81±2.59 41.29±5.29* 36.53±2.59 14.82±2.15*观察组 53 8.51±2.23 3.36±0.15* 58.83±3.13 37.67±5.27* 36.55±2.62 11.57±2.27*t值 0.046 79.222 0.036 3.529 0.040 7.568 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 不良反应 两组患者治疗期间血小板减少、白细胞降低、恶心呕吐、转氨酶升高、手足综合征发生率比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表4。

表4 两组患者不良反应发生率比较[ 例(%)]

2.5 生存率 半年后观察组患者生存率为86.79%（46/53），显著高于对照组的71.70%（38/53），但两组比较，差异无统计学意义（χ2= 3.671，P＞0.05）。

3 讨论

早期结直肠癌患者无明显临床症状，部分患者可能会出现类似消化不良的症状，如腹泻和便秘交替出现等，随着病情进展会出现肠管狭窄、肠梗阻、肿瘤侵犯后的出血及癌细胞转移等症状，只能采取全身化疗的手段延长生命。目前，针对转移性结直肠癌患者主要采用以奥沙利铂为主的XELOX方案化疗，其中奥沙利铂可作用于癌细胞的DNA，与癌细胞的DNA形成交叉联结，抑制其转录和复制，卡培他滨是一种对癌细胞具有高选择性的口服抗癌药物，给药后经肝脏转化为氟尿嘧啶，抑制癌细胞DNA合成，从而发挥抗癌作用，具有吸收快、针对性强的特点[8]。

贝伐珠单抗是重组人源化单克隆抗体，是一种抑制血管生成、生长的生物抗体类药物，其不仅可用于抑制新血管生成，还可直接阻断癌细胞分裂、增殖所需的营养物质[9-10]。本研究中，治疗后观察组患者疾病控制率显著高于对照组，表明贝伐珠单抗联合XELOX方案治疗转移性结直肠癌可有效提高患者临床疗效。肿瘤标志物存在于恶性肿瘤细胞中，是细胞向血液释放的一种物质，临床多用其诊断与评估恶性肿瘤的程度，肿瘤标志物与肿瘤负荷程度具有良好的一致性和相关性[11]。贝伐珠单抗可使形态紊乱且管壁通透性强的肿瘤血管逐渐趋向正常化，使化疗药物更有效地到达肿瘤组织内部，提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，从而控制病情[12-13]。本研究中，化疗后观察组患者血清肿瘤标志物水平均显著低于对照组，表明贝伐珠单抗联合XELOX方案治疗转移性结直肠癌可有效降低肿瘤标志物水平；另外治疗后观察组患者血清ALT、GGT、Cre水平与治疗期间不良反应发生率均低于对照组，随访期间生存率高于对照组，但经比较差异均无统计学意义，表明与XELOX方案化疗比较，贝伐珠单抗联合XELOX方案治疗转移性结直肠癌患者可降低对肝、肾功能的损伤程度，且不会增加不良反应，安全性良好，一定程度上提高患者生存率，这可能与本研究贝伐珠单抗使用剂量、本研究样本量、患者自身体质有关，因此需提前制定预防措施，加强对患者不良反应的关注和预防。

综上，与单独使用XELOX方案化疗比较，贝伐珠单抗联合XELOX方案治疗可提高转移性结直肠癌患者临床疗效，降低肿瘤标志物水平，可降低对肝、肾功能的损伤程度，提高患者生存率，临床治疗中需要加强对患者不良反应的关注，提前制定预防措施，值得临床进一步研究和应用。