富马酸喹硫平联合奥拉西坦对缺血性脑卒中后认知障碍患者认知功能及血清炎性因子的影响#

张晨露 王晓雪 许宏侠

·临床研究·

富马酸喹硫平联合奥拉西坦对缺血性脑卒中后认知障碍患者认知功能及血清炎性因子的影响#

张晨露*王晓雪Δ许宏侠

（河南大学第一附属医院老年病科，河南 开封 475000）

探讨富马酸喹硫平联合奥拉西坦治疗卒中后认知障碍的疗效。选择2019年2月～2021年2月河南大学第一附属医院收治的120例缺血性脑卒中后轻中度认知障碍患者作为研究对象，依据随机数字法分为对照组（n=60）和观察组（n=60）。对照组患者口服奥拉西坦胶囊，连续治疗4周。观察组在对照组基础上应用富马酸喹硫平连续治疗4周。观察两组认知功能、记忆功能、生活能力、炎性因子和不良反应差异。两组治疗后简易智力状态检查（Mini-mental state examination，MMSE）、日常生活活动能力(Activities of daily living，ADL)评分均较治疗前显著提高（P＜0.05），白细胞介素-6（Interleukin- 6，IL-6）、超敏C反应蛋白（High-sensitive C-reactive protein，hs-CRP）水平较治疗前显著降低（P＜0.05）。富马酸喹硫平联合奥拉西坦治疗缺血性脑卒中后认知障碍可提高患者认知功能、生活能力减轻机体炎症反应，安全性较高。

喹硫平；奥拉西坦；认知障碍；脑卒中

卒中后认知障碍为血管性认知障碍的一种亚型，多发生于卒中后，是影响患者康复的重要因素[1]。早期识别卒中后认知障碍，及时预防和治疗，能有效缓解社会经济负担。奥拉西坦是吡乙酰胺的衍生物，对神经细胞有保护作用[2]，常用于治疗神经功能缺损和认知障碍[3,4]。富马酸喹硫平属于非典型抗精神病药，能够调节脑神经递质，治疗患者精神症状[5]。为进一步提高缺血性脑卒中后认知障碍患者的治疗疗效，本研究将富马酸喹硫平与奥拉西坦联合应用，观察其治疗缺血性脑卒中后认知障碍的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究经医院伦理委员会批准。选取2019年2月至2021年2月河南大学第一附属医院医院收治的120例急性缺血性脑卒中后存在轻中度认知功能障碍患者作为研究对象。依据随机数字法分为对照组和观察组，各60例。对照组女 24例，男36例；年龄56～80岁，平均72.89±6.12岁；病程1～12 d，平均4.64±6.53 d。观察组女21例，男39例；年龄56～78岁，平均71.05±7.74岁；病程1～10 d，平均5.75±4.27 d。两组患者一般资料差异无统计学意义（P＞0.05)，具有可比性。纳入标准：影像学颅脑CT或MRI证实存在缺血性病灶，符合《各类脑血管疾病诊断要点》中缺血性脑卒中诊断标准[6]；发病后出现卒中后认知障碍，简易智能精神状态检查（Mini-mental state examination，MMSE）评分≤26分；意识清楚，听力、视力、发音功能正常能够配合检查的患者。排除标准：患有阿尔茨海默病、帕金森病、严重精神疾病或其他神经系统疾病影响认知功能者；昏迷，严重心肺肝肾功能衰竭，重症监护患者；既往脑卒中病史，颅脑损伤或其他外伤手术史者；MMSE≤9分者。

1.2 方法

认知障碍治疗对照组患者口服奥拉西坦胶囊（规格：400 mg，石药集团欧意药业有限公司，国药准字：H20031033）800 mg·次-1，Bid，连续治疗4周。观察组在对照组基础上应用富马酸喹硫平（规格：25 mg；阿斯利康制药有限公司，国药准字：H20000466）初始剂量25 mg，依据病情严重程度逐渐增量至100～200 mg·次-1，Qd，连续治疗4周。

1.3 观察指标

1.3.1 认知功能

治疗前后采用简易智能精神状态检查量表（MMSE）评估患者认知功能。总分30分，分数在27～30分为正常，分数＜27分为认知功能障碍；其中分数在21～26认知障碍为轻度，10～20为中度，0～9为重度。

1.3.2 生活能力[7]

治疗前后采用日常生活活动能力（Activities of daily living，ADL）量表评估生活能力。满分100分为无需依赖他人照护，61～99分为轻度依赖，41～60分为中度依赖，40分以下为重度依赖。

1.3.3 血清炎性因子

在治疗前、后采集静脉血3 mL，3000 rpm离心8 min后分离上清，使用贝克曼库尔特生化分析仪检测血清白细胞介素-6（Interleukin- 6，IL-6）、超敏C反应蛋白（High-sensitive C-reactive protein，hs-CRP）。

1.3.4 不良反应

观察并记录患者发生药物不良反应的情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 MMSE、ADL评分

治疗4周后，两组MMSE、ADL评分均明显升高，且治疗后观察组高于对照组（P＜0.05）。见表1。

2.2 IL-6、hs-CRP比较

治疗4周后，两组患者IL-6、hs-CRP均明显降低，观察组明显低于对照组（P＜0.05）。见表2。

2.3 不良反应

两组不良反应无明显差别（P>0.05），见表3。

表1 两组 MMSE、ADL 评分比较（±SD，n=60）

注：与治疗前相比，P＜0.05；与对照组相比，#P＜0.05。

表2 两组 IL-6、hs-CRP 评分比较（±SD n=60）

注：与治疗前相比，P＜0.05；与对照组相比，#P＜0.05。

表3 两组不良反应比较（例（%），n=60）

3 讨论

卒中后认知障碍为脑卒中常见并发症，早期干预治疗认知障碍在整体治疗中尤为重要。奥拉西坦是γ-氨基丁酸（γ‑aminobutyric acid，GABA）的环状衍生物，具有保护神经元作用，它能提高大脑皮层和海马区的胆碱水平；能够与N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDA）和 α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸受体（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isox-azolepro-pionic acid receptor，AMPAR）结合诱导和维持长时程增强的产生；可以增加蛋白激酶C（Protein kinase C，PKC）活性来；能够增强磷脂、蛋白质和核糖核酸（Ribonucleic Acid，RNA）合成，提高星形胶质细胞内三磷酸腺苷（Adenosine triphosphate，ATP）水平；通过改善大脑物质代谢提升记忆功能。同时还能对抗谷氨酸过量释放所导致的神经兴奋性毒性，保护神经细胞[8,9]。富马酸喹硫平在脑组织中对多巴胺与5-羟色胺受体有双重抑制作用，且对5- 羟色胺受体的亲和力高于多巴胺受体，能增加乙酰胆碱的释放，达到改善认知功能的目的[9-12]。

在中枢神经系统，IL-6 主要由神经元和胶质细胞合成，它通过参与神经系统免疫炎症反应，上调β-分泌酶的表达，导致 Aβ-淀粉样蛋白生成与沉积异常增加，导致认知功能受损[13]，血浆中IL-6水平升高是认知障碍的危险因素[14]。hs-CRP由致炎因子刺激作用下而产生，与脑组织发生炎性作用有关，它能预示动脉粥样硬化进程[15-17]。缺血性脑卒中患者脑组织缺血、缺氧，炎性因子通过受损血脑屏障进入脑组织，激活小胶质细胞表面炎性因子表达，诱导神经炎症反应，导致神经细胞变性，影响认知功能[18-20]。本研究结果显示观察组IL-6、hs-CRP较对照组降低，提示富马酸喹硫平联合奥拉西坦治疗缺血性认知障碍，与机体免疫炎症反应降低有关，有助于减轻神经损伤，提高神经保护，促进认知改善，与国内学者研究奥拉西坦治疗血管性认知障碍具有一致性[21]。观察组与对照组不良反应发生率无显著差别，安全可靠，但使用抗精神病类药物富马酸喹硫平有镇静、催眠的作用，在疾病本身的损伤基础上应用易造成嗜睡，但上述反应多在治疗的早期出现，随治疗时间延长可能会消失，在临床应用中应注意老年患者早期控制剂量。

综上所述，富马酸喹硫平联合奥拉西坦有助于提高缺血性认知功能障碍患者认知功能，安全性高。但本研究尚存在一定不足，纳入样本量较小、研究中心单一，故此结论有待大样本、多中心研究进一步证实。

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·PROGRESS·

Circular RNA vaccines against SARS-CoV-2 and emerging variants

Liang Qu, et al.

As the emerging variants of SARS-CoV-2 continue to drive the worldwide pandemic, there is a constant demand for vaccines that offer more effective and broad-spectrum protection. Here, we report a circular RNA (circRNA) vaccine that elicited potent neutralizing antibodies and T cell responses by expressing the trimeric RBD of the spike protein, providing robust protection against SARS-CoV-2 in both mice and rhesus macaques. Notably, the circRNA vaccine enabled higher and more durable antigen production than the 1mΨ-modified mRNA vaccine and elicited a higher proportion of neutralizing antibodies and distinct Th1-skewed immune responses. Importantly, we found that the circRNARBD-Omicron vaccine induced effective neutralizing antibodies against the Omicron but not the Delta variant. In contrast, the circRNARBD-Delta vaccine protected against both Delta and Omicron or functioned as a booster after two doses of either native- or Delta-specific vaccination, making it a favorable choice against the current variants of concern (VOCs) of SARS-CoV-2.

10.1016/j.cell.2022.03.044.

河南省卫健委联合共建项目（LHGJ20190505）；

张晨露，女，住院医师，主要从事神经疾病方面的临床工作，Email：zhangchenlu2020@163.com；

王晓雪，女，副主任医师，主要从事神经疾病方面的临床工作，Email：hndxlnk@163.com。

（2022-3-31）