高龄重度主动脉瓣狭窄患者的远期预后及危险因素分析

李秋忆，陈可冀，赵振燕，叶蕴青，王墨扬，丰德京，刘庆荣，许海燕，吴永健，李喆

外科主动脉瓣置换术（SAVR）是重度主动脉瓣狭窄（AS）患者的标准治疗方案，但仍有很大一部分AS 患者由于高龄及合并症而未接受SAVR[1]。高龄是主动脉瓣换瓣手术治疗的高危因素，围术期各种并发症及死亡率增加，目前针对该人群的临床研究数据有限。在经导管主动脉瓣置换术（TAVR）技术快速发展的近十几年，其适应证范围逐渐扩大，明显改善了高危患者的预后，也逐渐迈入TAVR 治疗低危患者的时代[2]。进一步了解高龄重度AS 患者的临床特点对于AS 治疗策略的选择以及远期预后的影响具有重要的临床意义。本研究为单中心针对中国高龄重度AS 患者的治疗现状的回顾性调查，研究其临床特点并进行远期预后随访，探究不同危险因素对全因死亡率的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性收集2008 年1 月1 日至2015 年1 月1日年龄≥75 岁在中国医学科学院阜外医院住院诊断为非风湿性AS 病变且超声心动图证实为重度AS的患者的临床资料。入选标准：年龄≥75 岁，超声心动图确诊重度AS，诊断标准：主动脉瓣瓣口面积≤1.0 cm2，或峰值流速≥4 m/s，或平均跨瓣压差≥40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）[3]。排除标准：超声心动图检查AS 程度描述不清或诊断为轻度、中度狭窄；超声心动图提示或外科术中所见或病理诊断提示为风湿性心脏瓣膜病；无随访资料的患者。共纳入207 例高龄重度AS 患者，根据治疗方案不同分为三组，即药物治疗组（n=91）、TAVR组（n=55）、SAVR组（n=61），随访至2021 年1 月1日，主要研究终点为全因死亡率。

1.2 超声心动图检查

超声心动图检查及图像分析方法参考2020 年《中国成人心脏瓣膜病超声心动图规范化检查专家共识》[4]：采用美国GE 公司的Vivid7 dimension 超声诊断仪，常规经胸超声心动图指标包括：左心室射血分数（LVEF）、左心室舒张末期内径（LVEDD）、主动脉瓣瓣环内径、主动脉窦部前后径、升主动脉内径、主动脉瓣跨瓣压差、肺动脉压、是否合并主动脉瓣关闭不全、合并二尖瓣疾病、三尖瓣疾病及程度。其中主动脉瓣瓣环内径、主动脉窦部前后径在胸骨旁左心室长轴切面（左侧胸骨旁3～4 肋间，声束平面指向患者右肩左腰部，使声束沿室间隔垂直方向）采集，升主动脉内径于胸骨旁左心室-升主动脉长轴切面（比标准胸骨旁左心室长轴切面高一肋间）采集。

1.3 临床资料收集

完成详尽的病史采集包括年龄、性别、体重指数（BMI）、吸烟、高血压、糖尿病、冠心病、外周血管疾病、脑血管病变、慢性肺部疾病、肾功能不全、肿瘤、贫血、NYHA 心功能分级、既往急性心肌梗死（AMI）、经皮冠状动脉介入治疗（PCI）或冠状动脉旁路移植术（CABG）；检验指标包括血常规、肾功能、血肌酐、肌酐清除率（CCr）、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、N 末端B 型利钠肽原（NT-proBNP）等。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计学软件进行分析。正态分布的计量资料用表示，组间比较采用单因素方差分析；偏态分布的计量资料用中位数（四分位数间距）表示，组间比较采用Kruskal-Wallis 秩和检验；分类变量以例（%）表示，采用χ2检验或Fisher精确检验。绘制Kaplan-Meier 生存曲线，使用logrank 检验进行组间生存率比较。通过单因素Cox 回归分析各因素对全因死亡率的影响；选取P＜0.1 的变量进行多因素Cox 回归分析。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 总体及三组患者基线资料（表1）

表1 三组患者的基线资料比较（）

表1 三组患者的基线资料比较（）

注：SAVR：外科主动脉瓣置换术；TAVR：经导管主动脉瓣置换术；PCI：经皮冠状动脉介入治疗；CABG：冠状动脉旁路移植术；COPD：慢性阻塞性肺疾病；LVEDD：左心室舒张末期内径；LVEF：左心室射血分数；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；STS：美国胸外科医师协会；EuroSCORE：欧洲心脏手术风险评估系统；NT-proBNP：N 末端B 型利钠肽原。*：以中位数(四分位数间距)表示

207 例高龄重度AS 患者的基线资料：低流速低压差（主动脉瓣平均压差＜40 mmHg 且收缩期流速＜4 m/s，LVEF＜50%）的患者共有7 例，以主动脉瓣瓣口面积≤1.0 cm2诊断重度AS，未行负荷试验。207 例患者的年龄为（78.8±3.1）岁，其中75～＜80 岁者占62.8%，80～＜85 岁者占31.4%，≥85 岁者占5.3%，男性占58.0%，BMI为（23.7±3.6）kg/m2；16.4%合并二叶式主动脉瓣畸形。49.0%合并冠心病，62.8%合并高血压，20.3%合并糖尿病，11.6%合并肿瘤，18.8%合并慢性阻塞性肺疾病（COPD），22.2% 合并脑血管病，17.9% 合并肾功能不全，20.6%合并肺动脉高压。

三组患者基线资料比较显示，药物治疗组中合并心肌梗死、心原性休克、肾功能不全、三尖瓣病变的比例较高，LVEF 较低（P均＜0.05）；TAVR 组NYHA 心功能Ⅲ级的比例较高（P均＜0.05）；SAVR组年龄小、EuroSCORE Ⅱ评分偏低，合并COPD、脑血管病、肾功能不全的比例较低（P均＜0.05）。

2.2 三组患者的Kaplan-Meier 生存分析（图1）

图1 三组患者的Kaplan-Meier 生存曲线

中位随访67 个月，总全因死亡率为44.0%。药物治疗组、TAVR 组、SAVR 组全因死亡率分别为85.7%、9.1%、13.1%。药物治疗组全因死亡率高于TAVR 组、SAVR组（P均＜0.01），TAVR组与SAVR组全因死亡率比较差异无统计学意义（P=0.81）。

2.3 高龄重度AS 患者全因死亡的单因素和多因素Cox 回归分析（表2）

表2 高龄重度主动脉瓣狭窄患者全因死亡的单因素和多因素Cox 回归分析

通过单因素Cox 回归模型分析基线数据中各因素对高龄重度AS 患者全因死亡率的影响，NTproBNP 按照正常、＜1 000 pg/ml、1 000～10 000 pg/ml、＞10 000 pg/ml 进行分组调整，BMI 按照偏瘦（≤18.4 kg/m2）、正常体重（18.5～24.9 kg/m2）、超重组（25.0～29.9 kg/m2）与肥胖（≥30.0 kg/m2）分层调整。共有14 个变量（P＜0.1）入选，包括年龄、性别、BMI、糖尿病、NYHA 心功能分级、肿瘤、肾功能不全、贫血、LVEF、二尖瓣病变、三尖瓣病变、肺动脉高压、NT-proBNP、换瓣治疗。将上述筛选的变量纳入多因素Cox 回归分析，发现女性（HR=1.90，95% CI：1.10～3.30，P＜0.01）、合并糖尿病（HR=3.20，95%CI：1.70～5.90，P＜0.01）、NT-proBNP 升高（HR=2.90，95% CI：1.50～5.80，P＜0.01）与全因死亡风险升高独立相关。BMI升高（HR=0.55，95% CI：0.37～0.83，P＜0.01）与换瓣治疗（HR=0.03，95% CI：0.01～0.08，P＜0.01）与死亡风险降低相关。

3 讨论

AS 发病率随年龄的增长明显增高，我国一项超声筛选抽样调查显示，75～84 岁人群AS 患病率为32.9%，≥85 岁患病率为54.4%[5]。目前，手术治疗是重度AS 的唯一选择，近些年来TAVR 技术的飞速发展也为一部分因外科手术风险高而无法接受手术治疗的高龄重度AS 患者提供了新的选择。中国老年瓣膜病队列研究（China-DVD）显示，老年瓣膜性心脏病患者的干预治疗率在70 岁之后明显下降，60～70岁、70～80 岁、80 岁以上患者AS 的手术干预率分别为77.9%、51.0%、31.0%。一方面是由于高龄患者手术风险大，患者合并肾功能不全、糖尿病、脑血管病、COPD 比例较高，外科手术风险增加。另一方面，10%以上的患者因恐惧而拒绝外科手术[6]。本研究回顾分析中国医学科学院阜外医院2008 年至2015 年75 岁以上的高龄重度AS 患者，其中56.04%（116/207）接受了换瓣治疗，相对于西方国家的干预治疗率还存在很大差距。

本研究纳入的207 例高龄重度AS 患者中，49.0%合并冠心病，62.8%合并高血压，合并糖尿病、肿瘤、慢性肺部疾病、脑血管病、肾功能不全的患者也占有不小的比例。Faggiano 等[7]研究纳入240例平均年龄为（78.6±8.9）岁的AS 患者，52.7%合并肾功能不全，25.4%合并COPD，30%合并糖尿病，43.7%合并冠心病，30.8%合并脑血管疾病，26.6%合并肿瘤等。高龄AS 患者的各脏器合并症普遍较多，这不但给高龄AS 的治疗带来挑战，对于不同治疗策略对患者的长期预后的影响也需要进一步探讨。

随着TAVR 治疗技术的迅速发展以及治疗领域的不断拓宽，对于高龄重度AS 患者治疗有更多的可能性。本研究纳入的患病群体为我院TAVR 治疗技术开展的早期，组间基线资料比较显示药物治疗组中合并心肌梗死、心原性休克、肾功能不全、三尖瓣病变、NYHA 心功能Ⅳ级患者比例较高，LVEF偏低；TAVR 组NYHA 心功能Ⅲ级患者比例较高。SAVR 组年龄偏小，合并COPD、脑血管病、肾功能不全比例较低，NYHA 心功能Ⅱ～Ⅲ级患者比例较高，EuroSCORE Ⅱ评分在组间存在差异，考虑这与SAVR 术前评估中会排除高危患者有关。高龄高危AS 患者的外科治疗受限，也从另一方面使得TAVR的快速发展成为必然。

最新发布的《2021 欧洲心脏病学会（ESC）/欧洲心胸外科协会（EACTS）心脏瓣膜病管理指南》建议对重度AS 和左心室功能受损的无症状患者以及在正常活动期间无症状但在运动试验期间出现症状的患者进行手术干预[3]。本研究 Kaplan-Meier 生存分析显示，与药物治疗相比，TAVR 或SAVR 均能明显改善患者远期预后。大型临床试验及Meta 分析也指出，TAVR 与SAVR 的2～5 年全因死亡率相似[8-9]。对于既往行心脏手术的AS 患者，TAVR 与SAVR 相比也具有相似的结局[9-10]，且TAVR 除了具有较短的住院时间外，还可能与脑卒中和围手术期出血等并发症的发生率降低有关[10]。另外，对于有症状的重度AS 患者，与SAVR 相比，TAVR 可降低2 年的全因死亡率和脑卒中发生率[11]。在合并晚期慢性肾脏病的AS 患者中，TAVR 可能在降低院内死亡率、术后并发症、住院时间等方面也具有优势[12]。随着越来越多临床试验的进行，TAVR 的适应证范围也在逐渐扩展，未来还需要更多大样本的研究来界定两种术式的选择，尤其对于高龄患者，需进一步优化术前评估与治疗策略。

研究中多因素Cox 回归显示，女性、合并糖尿病以及NT-proBNP 升高与高龄重度AS 患者远期死亡风险增加独立相关，而BMI 较高能降低重度AS 患者的死亡率。一项多中心注册登记研究显示，女性是TAVR 后死亡的危险因素[13]，在接受TAVR 的患者中也发现，由于出血及血管并发症的发生率增加，女性30 d 死亡率高于男性[14]。然而，也有不少研究持相反的观点，认为女性患者有更好的短期和长期生存率[15-17]。本团队前期研究显示，糖尿病、LVEF、合并二尖瓣病变/三尖瓣病变是重度AS 患者1 年全因死亡的独立危险因素[18]，可见糖尿病对于AS 的短期和长期预后都有着重要预测作用。Linke 等[19]研究发现，男性糖尿病是TAVR 术后患者的高危亚组，强化糖尿病管理可能会提高 TAVR 后的长期生存率。Ram 等[20]研究显示，与非糖尿病组相比，糖尿病组的短期（住院）和中期（1～3 年）死亡率差异无统计学意义，而长期（5～10 年）死亡率显著升高，2型糖尿病是TAVR 后长期死亡率的独立预测因子。NT-proBNP 作为老年患者实用且通用的生物标志物，为各种瓣膜性心脏病的死亡率提供了预后价值，可以帮助危险分层。China-DVD 研究显示，较高NTproBNP 与死亡率独立相关，不同亚型瓣膜性心脏病都因NT-proBNP 升高导致死亡率升高，且与AS 的关联最强[21]。本研究虽然是单中心的小样本量数据，但中位随访时间长达67 个月，从另一个角度证实NT-proBNP 对于高龄重度AS 患者远期预后的预测指导意义。肥胖虽然是心血管疾病的危险因素，然而偏低的BMI 也被视为重度AS 患者衰弱的标志，与死亡率增加相关[22]。对于TAVR 后的患者，在短期和长期随访中，高BMI 都与较低的死亡率相关[23]。

本研究存在一定的局限性。样本量有限，且为单中心回顾性研究，存在一定的偏倚。药物治疗组中纳入的一部分患者出现院内死亡，没有选择手术治疗的机会；同时本研究纳入患病群体为TAVR 开展的早期，药物治疗组有相当多一部分患者未能等待到TAVR 治疗，导致药物组死亡率大大增加。SAVR 组在纳入病例时受STS 评分及EuroSCORE Ⅱ评分的影响，基线资料较其他两组有一定的差异等。对于高龄AS 患者的预后评价中需加入更多的生活质量评估。

对于高龄重度AS 患者应积极完善心脏瓣膜病团队评估，尽早行换瓣治疗，可明显提高患者的长期预后生存率。后续需进一步扩大样本量深入探究和分析影响此类患者的整体预后的相关危险因素。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突