同型半胱氨酸预测女性早发急性冠脉综合征病人MACE发生的临床价值

刘永升，郑明奇，刘 刚，刘 梅，呼龙北，赵欢明，魏 梅

近年来，医学界对早发冠心病的认识进一步加强，有研究显示，同型半胱氨酸(Hcy)是动脉粥样硬化的危险因素，高水平Hcy与早发冠心病存在独立联系[1]。一直以来，医生对女性早发冠心病病人关注不够，有关女性早发急性冠脉综合征(ACS)病人Hcy与主要不良心血管事件(MACE)发生的相关性研究较少。本研究分析Hcy对女性早发ACS病人MACE发生的预测价值，以期为女性早发ACS病人的二级预防提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2014年3月—2017年12月于河北医科大学第一医院住院治疗的女性早发ACS病人946例。纳入标准：根据世界卫生组织的定义，诊断为ST段抬高型心肌梗死(STEMI)、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)或不稳定型心绞痛(UA)；女性，年龄≤55岁；病人同意研究方案、临床及血管造影随访方案。排除标准：严重心肌病；需手术治疗的严重瓣膜病；恶性肿瘤；全身性免疫系统或结缔组织疾病；严重肝、肾功能不全；失访或临床资料不全的病人。

1.2 数据收集及样本采集 从住院病案中获取病人临床资料。所有病人于入院后次日清晨采集空腹血样。生化指标均按医院常规测量并记录。应用超声心动图测量左室射血分数(LVEF)，采用离心法从血液样本中分离血清，并应用全自动分析仪检测血清Hcy水平。所有病人入院后均采用标准Judkins术行冠状动脉造影，并记录冠状动脉造影结果，包括冠状动脉病变支数、病变部位等。根据病人临床情况，给予相应治疗，包括经皮冠状动脉介入(PCI)、冠状动脉搭桥术(CABG)或药物治疗。同时记录术后再灌注治疗类型及用药情况。

1.3 随访 出院后对病人进行随访，随访方式为电话或门诊，内容为出院后MACE及服药情况。MACE定义为心源性死亡、再发ACS。随访至2018年12月31日。

2 结 果

2.1 临床分组 女性早发ACS病人Hcy水平为(11.34±4.79)μmol/L，根据Hcy水平分为3组，Hcy1组(Hcy≤8.6 μmol/L)，Hcy2组(Hcy 8.7～11.2 μmol/L)和Hcy3组(Hcy≥11.3 μmol/L)。

2.2 3组临床资料比较 3组年龄、糖尿病比例、吸烟比例、CABG比例、空腹血糖、血肌酐及血尿酸水平比较，差异均有统计学意义(P<0.01)。详见表1。

表1 3组临床资料比较

2.3 3组MACE发生情况比较 946例女性早发ACS病人中共96例发生MACE，发生率为10.15%。其中，83例(8.77%)发生UA，11例(1.16%)发生急性心肌梗死(AMI)，2例(0.21%)发生心源性死亡。随着Hcy水平升高，MACE事件发生率升高(P<0.001)。详见表2。

表2 3组MACE发生情况比较 单位：例

2.4 Hcy对MACE风险的预测价值及Hcy与无MACE生存率的关系 ROC分析结果显示：Hcy是女性早发ACS病人MACE发生的预测因子，AUC为0.825，95%CI[0.773，0.876]，P<0.001，灵敏度为64.5%，特异度为94.1%，Hcy最佳临界值为16.75 μmol/L。详见图1。Kaplan-Meier曲线显示：Hcy水平升高与女性早发ACS病人MACE发生相关。随着Hcy水平升高，无MACE的生存率降低，差异有统计学意义(P<0.001)。详见图2。多因素Cox比例风险回归模型分析表明，高Hcy水平是女性早发ACS病人MACE发生的独立预测因素；Hcy2组与Hcy1组相比，HR=3.614，95%CI[1.662，7.860]，P=0.001；Hcy3组与Hcy1组相比，HR=11.012，95%CI[5.352，22.509]，P<0.001。

图1 Hcy预测MACE发生的ROC曲线图

图2 Hcy与无MACE生存率的关系

3 讨 论

ACS是指冠状动脉粥样硬化斑块破裂或糜烂，继发完全或不完全血栓形成为病理基础的临床综合征[2]。有研究显示，女性ACS病人较男性预后差，因STEMI住院的年轻女性较同龄男性住院期间死亡风险更高(OR>2.0)[3]。与男性早发ACS病人相比，女性早发ACS病人再住院率更高[4]。研究生物标志物监测女性ACS病人尤其是早发女性ACS病人疾病进展和预测预后是至关重要的。本研究选取年龄≤55岁的女性早发ACS病人为研究对象，进一步分析Hcy对女性早发ACS病人MACE发生的影响，结果显示，Hcy水平越高，MACE发生率越高，AUC为0.825，对MACE发生有较好的预测价值。Kaplan-Meier曲线显示，Hcy高水平组无MACE生存时间最短，其次为Hcy中水平组和Hcy低水平组。

Hcy可能通过几方面影响动脉粥样硬化进程：首先，Hcy具有直接损伤血管的能力，过高的Hcy水平引起和加剧动脉粥样硬化[5]。其次，Hcy参与炎症过程，Hcy水平增高导致白细胞动员[6]，同时通过上调组织蛋白酶，进而促进细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)的核转位，信号转换器及转录激活因子1(STAT1)磷酸化[7]。再次，Hcy可促进血管内皮细胞和平滑肌细胞增加，引起动脉内皮功能障碍[8]，增加脂蛋白(a)对纤维蛋白的亲和力。有研究表明，两种因素同时存在，女性罹患冠心病风险高于两种因素单独作用[9]。高Hcy血症认为与动脉粥样硬化的发生和进展有关。

综上所述，Hcy水平升高与女性早发ACS病人预后较差有关，且Hcy水平升高是女性早发ACS病人MACE发生的独立预测因素。因此，血清Hcy水平可作为判断女性早发ACS病人预后的指标。本研究存在的不足：单中心研究，所有病人均来自1所医院，可能存在选择性偏倚；其次，Hcy在女性早发ACS病人MACE发生的作用机制尚未明确，需进一步研究证实结论。