成人口腔多灶性朗格汉斯细胞组织细胞增生症1例

邓小婷，魏子豪，江 潞

朗格汉斯细胞组织细胞增生症(Langerhans cell histiocytosis, LCH)是一组较为罕见的、累及局部或全身的朗格汉斯细胞及其前体细胞克隆性增殖所导致的疾病。该病好发于青少年及儿童，成人罕见，约三分之二的患者在诊断时已累及多个系统。它通常累及骨骼系统；颅骨是最常见的受累部位；在某些情况下，也可累及口腔。然而，同时累及上下颌骨多发性病变极为罕见。骨骼性LCH的最佳治疗选择仍不明确。在此，本文报道了一例35岁的男性伴上下颌骨多灶性骨病变和牙龈软组织病变的病例。

1 病例报道

患者，男性，35岁，2016年10月因“全口多处牙龈肿痛6个月，加重2周”就诊于我院。6个月前，患者出现左上颌后牙及右下颌后牙牙龈肿胀及疼痛。入院前2周，症状加重，并伴有多发性牙龈肿胀和整个口腔疼痛，影响进食和说话。患者没有接受任何治疗。烟龄15年(每日约30支卷烟)；咀嚼槟榔史7年，每日数颗至每日30～40颗不等。患者否认既往病史、手术史、外伤史、家族史及药敏史。

临床检查：C6牙舌侧牙龈、B5牙颊侧牙龈见不规则溃疡，牙龈退缩至根尖，牙根暴露，松动度Ⅱ～Ⅲ度(图1A～1B)。C45牙及D45牙舌侧牙龈不规则溃烂面，病损表面可见少许坏死物质及黄白色假膜，无松动(图1C～1D)。患者口腔卫生欠佳，可探及牙周袋，探诊出血。口外检查未见颌面部肿胀或局部淋巴结病变。

A:左上颌第二前磨牙颊侧牙龈见溃疡性病变，伴牙周组织破坏、牙龈萎缩至根尖1/3和牙根暴露;B：右下颌第一磨牙舌侧牙龈见溃疡性病变伴牙龈退缩至根尖1/3，牙根暴露，骨质破坏；C：右下颌第一和第二前磨牙舌侧牙龈见4 mm×3 mm不规则溃烂面，上覆白色厚重假膜；D：左下颌第一和第二前磨牙舌侧牙龈见2 mm×2 mm不规则溃烂面，上覆白色厚重假膜；E～H：放疗结束2个月后，口腔病变完全缓解

影像学检查：曲面断层片示局部骨破坏(图2)。所有影像学检查如全身骨X线片(DR)和腹部、胸部计算机断层扫描平片均未显示骨骼或其他器官病变。

曲面断层片显示局部牙槽骨丢失(白色箭头)

实验室检查：血常规、血糖、肝肾功能、凝血及血沉均未见明显异常。乙型肝炎病毒标志物、丙型肝炎病毒标志物、HIV抗体及梅毒血清学检测结果均为阴性。细胞免疫、体液免疫、ENA抗体谱指标均未见明显异常。

组织病理与免疫病理检查：对B5牙颊部牙龈溃疡性病变进行活检。苏木精和伊红染色示病变组织中朗格汉斯细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、粒细胞和巨细胞聚集(图3A～3C)。免疫组化分析示S100(+)、Langerin(CD207)(+)和CD1a(+)，CK(-)、CD34(-)、HMB45(-)和CD31(-)(图3D～3F)。

诊断：朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)。

处置：首先，口腔卫生指导，并进行B5、C456、D45牙周刮治术。随后在B5、C456和D45病变部位局部注射倍他米松，每个糜烂部位1.4 mg，2周后复诊，口内病损及B5和C6牙的松动度均无改善。经多学科会诊后，建议患者手术切除病变结合放疗或化疗。考虑到手术可能引起的组织缺陷及药物副作用，患者拒绝手术和化疗，最终调整方案为拔除B5、C6严重松动牙后给予放疗，即颌骨局部低剂量放疗(10次，总剂量20 Gy)。放疗后2个月，疾病显示完全缓解(CR)：所有靶病变均消失，病理淋巴结的靶或非靶的短轴为<10 mm(图1E～1H)。考虑到该疾病的复发性，建议每3个月进行随访，放疗结束1年后，口腔病损复发，即右上第二磨牙远中颊侧牙龈见8 mm×5 mm溃疡，同时CBCT显示右上颌后牙区骨质吸收破坏(图4A～4B)。随访期间未发生如血细胞减少和放射性口炎等严重的放疗并发症。患者随后被转至血液科进行化疗，病情缓解并维持稳定。

苏木精和伊红染色显示朗格汉斯细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、粒细胞和巨细胞浸润;A：原始放大倍数 ×10；B：原始放大倍数 ×20；C：原始放大倍数 ×40；D～F:免疫组化染色显示S-100(+)、CD1a(+)、Langerin(CD207)(+)(原始放大倍数 ×40)

口内检查示右上第二磨牙远中颊侧牙龈见8 mm×5 mm溃疡；CBCT示右上颌后牙区骨质吸收破坏;白色箭头指示病损位置

2 讨 论

朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)是一种以CD1a+/Langerin+的朗格汉斯细胞在一个器官或多个器官增生为特点的疾病[1]。15岁以下儿童LCH发病率为百万分之2.6～8.9，成人LCH比儿童更罕见，成人LCH的发病率为百万分之1～2[2]。目前，LCH的病因尚不清楚；它可能是由免疫系统功能障碍引起的，也可能与肿瘤、感染或炎症有关[1,3]。

根据累及系统，LCH分为单系统LCH(SS-LCH)和多系统LCH(MS-LCH)。在SS-LCH中，只涉及单个器官或系统，如骨、皮肤、肺或淋巴结。MS-LCH是指涉及两个或多个器官或系统，有或没有危险的器官参与[2]。单灶性SS-LCH约占口腔颌面LCH的50%，多灶性SS-LCH和MS-LCH约占其余病例的一半[4]。

口腔病变可能是LCH的首发或唯一症状[5]。在LCH中，只有口腔软组织病变而没有骨组织病变这种情况是罕见的[4]。骨病变常表现为孤立性或多发性溶骨性病变[6]。下颌骨的发病率是上颌骨的三倍。颌骨的后部区域比前部区域更容易受累[7]。牙龈和硬腭是口腔软组织病变最常见的部位。LCH的口腔软组织病变的主要特征是口腔黏膜的深白色、灰白色或黄白色凹陷性溃疡或有丰富的血液供应，或类似菜花样不规则外生性溃疡[3]。软组织病变通常伴有淋巴结病变。

LCH的典型组织病理学特征包括病变区朗格汉斯细胞组织细胞、树突状细胞、T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和巨噬细胞浸润[4]。LCH也可表现为非典型的组织病理学特征，如上皮样肉芽肿。这些病变可能类似于其他组织细胞性病变，如早期幼年黄色肉芽肿，它缺乏典型的Touton巨细胞。这些非典型病变的确诊需要免疫组化的证据。LCH的免疫组化特征包括朗格汉斯细胞表达CD1a、Langerin和S100。LCH的诊断主要通过树突状细胞标记物如CD1a和Langerin (CD207)来证实，有时也有S100[8]。LCH的诊断主要依据病史、临床表现、体格检查、放射学、实验室、组织病理学和免疫病理学的结果综合判断[6]。

当LCH病变仅累及口腔时，通常表现为软组织溃疡和骨组织破坏。因此，应注意对急性坏死性溃疡性牙龈炎(ANUG)或急性坏死性溃疡性牙周炎(ANUP)、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、结核性溃疡、梅毒、淋巴瘤和溃疡性口腔鳞状细胞癌(OSCC)等疾病进行鉴别诊断。

目前LCH的治疗缺乏公认的方案。LCH的治疗选择主要基于病例报告和回顾性研究。治疗方案主要包括局部糖皮质激素注射、手术、放疗、化疗以及联合治疗。口腔SS-LCH不累及危险器官多采用局部治疗与随访观察[6]。局部治疗主要包括刮除病变、病灶内注射类固醇类药物、手术切除、放射治疗以及上述疗法的联合治疗[2]。病灶内注射药物包括给予甲基泼尼松龙，总剂量为40～160 mg(40 mg/mL，1～4 mL/病变)[9]。研究表明，SS-LCH患者在接受病灶内给予甲基泼尼松龙后随访1.5～3.0年，在75%～90%的患者中观察到症状缓解[10-11]。对于单一骨病损的口腔SS-LCH，不建议完全切除骨病损[6]，这是由于手术切除可能会扩大骨骼缺损的范围，延长愈合时间，或导致永久性骨缺损；有研究报道称，SS-LCH患者采用手术治疗后随访11年，复发率仍为16%[12]；此外，Bernstrand等[10]研究表明，单灶性骨病变可能在几个月或数年内自发消退，活检可能在不进行根治性切除的情况下加速愈合。放射治疗可以作为单一疗法或与其他疗法联合应用于伴有骨病损的LCH[13]。对于多灶性或“特殊部位”SS-LCH和MS-LCH，放疗是一种有效的治疗选择。骨骼LCH的适用总放射剂量范围为14～45 Gy。一般来说，成人的推荐剂量为10～20 Gy[14]。

我们报道的病例属于口腔SS-LCH伴多灶性骨病变，治疗首先采用牙周刮治术和局部类固醇注射，但病情没有明显缓解。多学科会诊后建议患者手术切除病变结合放疗或化疗。由于患者担心手术引起的组织缺陷及化疗药物的副作用，患者拒绝手术治疗及化疗的治疗方案。由于单独放疗或联合其他疗法被证明是治疗骨病损LCH的一种有用方式[13]，因此，治疗方案修改为拔除病损区严重松动牙并进行局部放疗。既往病例报告显示，在伴有口腔病变的LCH病例中，不需要拔除所有受累牙；可仅拔除重度松动牙，轻中度松动牙可随着牙槽骨的恢复而逐渐稳定[6]。在我们的患者中，B5的颊侧牙槽骨和C6的舌侧牙槽骨严重吸收，松动度Ⅱ～Ⅲ度。我们选择在放疗前拔除B5和C6牙，之后进行颌骨局部低剂量放疗(10次，总剂量为20 Gy)。该患者口腔LCH病变局部放疗反应良好，病变迅速得到控制，无新发病损，旧病损逐渐愈合。2个月后患者口内病损完全愈合，但随访1年后口内出现新发病损。

分析患者短期复发的可能原因我们认为：首先，单纯放疗的疗效低于联合治疗。Selch等[15]研究发现采用单纯放疗的SS-LCH患者局部控制率87.5%，复发率为12.5%，随访时间为1～13年。Ardekian等[13]对25名SS-LCH患者进行回顾性分析，发现放疗联合手术局部控制率达92.7%，复发率为7.3%，随访时间为3～17年。与此相似，在MS-LCH中，采用单独放疗，复发率高达25%，而手术联合放疗复发率为19%[16]。因此，对SS-LCH和MS-LCH均推荐采用放疗联合其他疗法的综合治疗方法。其次，病损部位。既往研究表明，下颌骨LCH在放疗后可能比其他部位更容易复发[17-18]。再次，放疗剂量。放疗剂量与治疗效果之间的关系尚不清楚，放疗的剂量推荐仍存在争议，尚未建立确切的剂量-效应关系。但大多数文献报道显示病变的复发与照射剂量之间没有绝对的关系[6]。综上，我们认为单独放疗的治疗方案和病损部位与本病例短期复发密切相关。

总之，口腔LCH患者通常有孤立或多发性骨组织病变、软组织病变或两者兼有。口腔病变可能是该疾病的最早表现，有时也是该疾病的唯一迹象；因此，牙科医生应了解慢性口腔软组织损伤或不明原因的骨损害，尽快进行活检并注意与其他疾病的鉴别诊断。成人口腔SS-LCH多灶性骨病变很少被报道，也缺乏治疗指南。基于对报道病例的诊治经验以及对既往文献的分析，我们认为对口腔SS-LCH多灶性颌骨病变采用放疗联合手术或化疗的联合治疗方案可能获得更好的疗效和预后。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。