脑梗死样表现血清MOG抗体阴性，脑脊液MOG抗体阳性的视神经炎病例一例

谢盼盼 吴新校 邬建 张玲玲 吴磊

摘要：髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）是一种特异性表达于中枢神经系统（central nervous system，CNS）少突胶质细胞上的髓鞘糖蛋白，表达于CNS髓鞘最外层，由218个氨基酸组成，是人免疫球蛋白超家族的成员之一。在髓鞘所有的成分中，MOG的表达量很低，仅占不到0.05%。研究显示，MOG大多数在髓鞘外产生及合成，因此不推荐直接检测脑脊液（CSF）中的MOG抗体。然而，目前没有对MOG-Ab血清阴性病例中CSF的相关报道，但有研究显示，MOG-Ab与CSF之间存在一些联系，因此在CSF中对MOG-Ab进行检测可能可以提高提高诊断敏感性。现报道一例脑梗死样表现的MOG抗体血清阴性，脑脊液阳性相关的视神经炎疾病，为临床对该类疾病的诊治提供参考。

【中图分类号】R743 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2022）10--02

临床资料：

患者男性，35岁，因“突发行走不稳伴口齿不清7天”于2021年12月22日入院。入院前7日，患者行走时突发行走不稳，自述行走时无方向感，容易撞到东西，伴口齿含糊。此后患者并未及时就诊，至4日前患者上述症状加重，遂至（当地医院）就诊，查头颅CT未见明显出血，故考虑脑梗死，予拜阿司匹林肠溶片200mg qd，阿托伐他汀钙片40mg qn以抗血小板聚集，调脂稳定斑块及补液。入院后完善相关检查：颈部CTA提示未见明显异常。心超结果显示左室舒张功能减退，右侧颈动脉软斑，住院后患者情绪低落，经心理科会诊，考虑抑郁状态，子西酞普兰片10mg qd以抗抑郁治疗。今患者为求进一步明确病因，来我院门诊就诊，以“脑梗死”收住入院。查体：神志清，精神软，构音障碍，双侧瞳孔等大等圆，直径3mm 双眼对光反射灵敏，眼球活动正常;四肢肌力V级，双侧巴氏征阴性。洼田饮水试验1级。NIHSS评分2分。

患者入院后第二天出现右眼视力下降，能看见指数，左侧下肢肌力4级，考虑患者脑梗死症状较前加重，治疗方案改为予阿司匹林+氯吡格雷双抗，阿托代他汀钙片调脂稳斑。查磁共振（头部）提示（MRA-TOF） ：头颅MRA未见明显异常。胼胝体压部、左枕叶、右侧海马及脑干多发弥散高信号影，提示后循环多发梗死。入院第三天出现右眼视力仅有光感，左侧下肢肌力4级，考虑患者脑梗死症状较前加重，考虑患者病灶与头颅影像学不符，立即腰椎穿刺，脑脊液压力160mm H2O，并外送中枢神经脱髓鞘抗体4项。心脏B超检查提示：心脏大小形态结构功能血流未见明显异常。右心声学造影：阳性（微量）。胸部CT提示：左肺下叶小增殖灶。

入院第四天患者除右眼视力仅有光感外，还出现呃逆及吞咽困难症状，左侧下肢肌力4级。于入院第六天脑脊液外送抗体检测，结果为MOG-IgG抗体1：100，考虑患者MOG相关性视神经炎，予患者甲强龙针1g ivgtt qd抗炎治疗。入院第九天，甲强龙针1g ivgtt qd抗炎治疗三天后症状未见好转，建议患者丙种球蛋白治疗，并复查血清MOG抗体。入院第十天，丙球治疗1天后症状持续加重，考虑患者脑脊液MOG-IgG抗体滴度明显升高，患者血清MOG-IgG抗体可能比脑脊液滴度更高，建议患者血浆置换，查视神经增强磁共振提示：右侧视神经边缘及左侧视束稍肿胀。胼胝体压部、左侧枕叶、右侧海马、双侧大脑脚、桥脑及右侧小脑多发新近梗死。

入院第十二天，患者血浆置换出现严重过敏反应，外送报告提示血清MOG-IgG抗体提示阴性，并建议再次复查血清MOG-IgG抗体，同时继续血浆置换，患者血浆置换3次后症状较前好转，右眼视力可恢复指数，四肢肌力正常，吞咽困难及呃逆症状较前好转。入院第十五天，外送血清MOG-IgG抗体提示阴性，并再次复查血清MOG-IgG抗体提示阴性。后继续予丙种球蛋白35g ivgtt qd抗炎治疗，目前患者病情稳定出院，出院随访患者右眼视力较前明显好转。

讨论

髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗体介导的特发性炎性脱髓鞘疾病（idiopathic inflammatory demyelinating disease，IIDDs），称之为MOG抗体介导的IIDDs（简称为“MOG抗体病”[1]）。MOG 抗体病是一组独立疾病，其在免疫病理上不同于经典的，由于多发性硬化（ MS ）和AQP4- IgG阳性引起的视神经脊髓炎谱系疾病（ NMOSD ）。近几年髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）抗體在中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病中的作用得到越来越多的关注，已有研究证实其与视神经炎、脊髓炎、脑干脑炎、急性播散性脑脊髓炎（ADEM）样症状密切相关。

MOG是一种分布于髓鞘表面的糖蛋白，由位于6号染色体的p21.3-p22 MOG基因编码。研究显示，MOG参与髓鞘黏附，可以维持髓鞘结构完整性，是多种病原体的潜在结合位点[2]。目前流行病学调查显示，欧美国家报道中MOG抗体病多见于白种人，少见于非洲加勒比人。其中以女性多见，男∶女约1∶2.8，发病年龄从4-60岁不等，中位年龄在31岁。然而在亚洲人群中，目前尚缺乏对该病流行病学的统计[3]。

MOG抗体病的目前确切发病机制不明，目前主流观点认为，某些嗜神经病毒感染机体导致了血-脑屏障被破坏，MOG抗原漏入外周，激活CD4+T细胞，对MOG特异性B细胞募集和激活增加，产生大量MOG-IgG，最终引起了髓鞘损伤[4]。

MOG抗体病的主要临床表现以为（1）视神经损伤为主，由于MOG抗体病的最常见的损害部位是视神经，故表现为视神经炎（optic neuritis，ON），常表现为中心视力下降，伴球后疼痛或眼球运动时疼痛。尤其是双侧同时受累的 ON 是MOG抗体病最常见的临床发作形式，患者常有双眼交替、单眼反复、双眼同时发作，且往往有严重的视力障碍。以上症状均呈现了不同于 MS-ON 的发作形式。

脑干受累也是MOG抗体病的临床表现之一，据统计，脑干受累见于30%的MOG抗體病患者。可以表现为顽固性呃逆或呕吐、眼震、核间性眼肌麻痹、共济失调，严重时出现呼吸功能衰竭。除此之外，也可累及颅神经，表现为动眼神经麻痹或复视、周围性面瘫、听力下降、眩晕、构音困难、吞咽困难。

另外，大脑半球受累也是MOG抗体病的临床表现之一，患者可表现为头痛、疲乏、精神运动迟缓、定向力障碍、意识水平下降或嗜睡、偏身感觉减退、假性脑脊膜炎或畏光。

小脑受累也是MOG抗体病的临床表现之一，表现为共济失调。据统计，一些也有患者仅在MRI影像上发现亚临床病灶而无临床表现。辅助检查—MRI：视神经受累的MRI表现为眶内视神经增粗肿胀，T2WI上见病灶处高信号，钆增强可见沿视神经纵向延伸的强化，病灶可超过视神经全长一半，常双侧受累，并可累及视交叉[5]。

在MOG抗体病患者中，约65.9%MRI可见脊髓损害，其中超过70%的患者病灶显示了超过3个椎体节段的病灶，这被称之为长节段横贯性脊髓炎（longitudinally extensive transverse myelitis，LETM）;另但在不足30%的患者MRI显示病灶小于3个节段，即非长节段横惯性脊髓炎（non‐longitudinally extensive transverse myelitis，NETM）[6]。

研究显示，MOG抗体病的病灶既可位于脊髓中心，也可位于外周[7]。脊髓圆锥受累是该病病灶的特征性表现之一。50%的患者头颅MRI可见T2WI上高信号的脱髓鞘病灶，成斑片状弥漫分布，边缘不清，部分病灶有中心强化。大脑半球处病灶可表现为大片状，有类似ADEM样改变;胼胝体病灶常见，可见斑片状病灶沿胼胝体长轴多灶性分布，边界不清，病灶之间相互融合;也可见于侧脑室周围，额叶、顶叶、颞叶、枕叶深部白质及放射冠，皮层下U形纤维及灰白质交界处和丘脑、基底核等深部核团。幕下病灶可累及大脑脚、桥脑（包括桥脑被盖）、延髓（包括延髓极后区）、小脑半球及小脑脚。病灶累及四脑室周围，可特征性累及双侧小脑中脚。脑脊液中白细胞可不同程度升高蛋白偶有升高，但很少 >1000 mg/L，部分患者急性期蛋白增高明显者可出现一过性头痛表现。

糖和氯化物正常。MOG抗体阳性，MOG‐IgG的滴度与疾病严重程度相关，脑脊液与血清中白蛋白的商值（脑脊液白蛋白/血清白蛋白，即QAlb）的升高可以反映血脑屏障结构上的破坏或脑脊液的减少。目前的诊断标准为，有单相或复发性急性视神经炎、脊髓炎、脑干炎、脑干脑炎或脑炎，或这些综合征的任何组合即可视为患病。此外，MRI或电生理（孤立性视神经炎患者中的视觉诱发电位）结果与中枢神经系统脱髓鞘相一致;通过使用全长人类 MOG 作为靶抗原的基于细胞的测定法检测到的 MOG-IgG 血清阳性，也可说明患者已经患病。

MOG抗体病的治疗主要包括，急性期治疗可以使用大剂量甲泼尼龙[15-20mg/（kg·d），连续应用3-5d为1疗程]冲击、大剂量丙种球蛋白[400mg/（kg·d），连续应用3-5d为1疗程]、血浆置换或免疫吸附等疗法。临床常用大剂量甲泼尼龙冲击，或使用大剂量丙种球蛋白，在大剂量甲泼尼龙冲击治疗或大剂量丙种球蛋白治疗失败后，可以考虑使用血浆置换或免疫吸附疗法。缓解期治疗有利于减少疾病复发，减轻残疾程度。国外报道推荐使用口服甲氨喋呤[（10-15mg/（m2·周）]或硫唑嘌呤[（1-5mg/（kg·d）][7]。甲氨喋呤有利于延长缓解期，降低复发率，且毒副反应少，建议首选甲氨喋呤治疗。若上述治疗仍不能控制复发时，可考虑应用利妥昔单抗、奥法木单抗（ofatumumab）治疗。据统计，目前该病的预后为应用甲泼尼龙冲击治疗的患者中有50%可以完全缓解，44.3%部分缓解，仅约5.7%治疗无效。大部分患者急性期治疗后预后较好[8]。使用大剂量甲泼尼龙冲击时，应注意治疗相关不良反应。

目前，在对MOG抗体病患者的检查中，在CSF中检测MOG-Ab可能是一个新的方案。Mariotto教授团队研究表明，当血清抗体阴性但临床高度怀疑时，行CSF的MOG-Ab检测可能会提供有用的线索[9]。同时Atsuko Yanagida团队在2014年至2016年期间，对2名MOG-IgG血清阴性脑脊液阳性患者进行了观察，其中一名患者患有单侧脑皮质脑炎，另一例患有ADEM样综合征，两例患者均显示了鞘内MOG-IgG合成率高。这项研究具有追溯性和基于2名患者的局限性。一名患者接受了低剂量强的松治疗，这可能会影响血清抗体滴度。尽管如此，

既往研究表明，在MOG抗体病患者的CSF中，IL-6和CXCL13与抗体生成相关。另外，在动物实验中也有结论表明，MOG抗体、CSF细胞以及CSF中的IL-6和CXCL13的浓度均在发病时均增加[10]。因此，包括我们的患者在内的这些类似病例患者，在潜在的血清阴性病例中，脑脊液应该检查MOG抗体。需要进一步研究，以调查在脑脊液中专门检测到的MOG抗体是否与一组特定的症状或综合征相关，作为具有MOG自身免疫性的临床谱系[11]。

随着认识的深入，MOG抗体相关疾病（MOG-IgG associated disorders，MOGAD）正逐渐成为一种独立疾病谱。MOGAD目前被认为是免疫介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，其临床表型包括视神经炎、脊髓炎、脑膜脑炎、脑干脑炎及其他特殊类型，如MOGAD炎性脱髓鞘假瘤表现等。MOG-IgG可能是MOGAD的致病性抗体，目前国际推荐细胞法（cell-based assay）作为MOG-IgG的检测方法，血清是首选的检测样品，脑脊液检测仅提供补充信息[12]。目前血清MOG-Ab检测仍是确诊MOG-Ab相关疾病的金标准。但是，对CSF中MOG-Ab的评估可提高实验室检测敏感性，为MOG/AQP4-Ab血清阴性但高度怀疑为NMOSD或其他相关的炎症性疾病的诊断提供帮助，有助于早期合理治疗。而临床中有极少数病人可出现血清MOG-IgG抗体阴性，而脑脊液MOG-IgG抗体阳性。因此建议考虑患者中枢神经脱髓鞘疾病时，建议血清与脑脊液同时送检，可提高疾病诊断率[13]。

本病例中患者腦梗死样表现发病，在当地及我院查头颅MRI均提示脑梗死，后患者右眼视力逐渐下降，考虑不排除中枢神经脱髓鞘疾病，予腰椎穿刺并外送中枢神经脱髓鞘抗体4项，结果提示血清中MOG抗体阴性，脑脊液中MOG抗体阳性，后复查3次血清均提示MOG抗体阴性，查视神经MRI提示右侧视神经边缘及左侧视束稍肿胀。头颅MRI提示胼胝体压部、左侧枕叶、右侧海马、双侧大脑脚、桥脑及右侧小脑多发高信号。临床诊断符合MOG相关性视神经炎，予患者大剂量激素，血浆置换及丙种球蛋白对症治疗后患者病情好转出院。

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