胃癌分子机制研究情况

银波 邹立新

摘要：胃癌治疗方案的制定受到多种因素的影响，比如肿瘤TNM分期、患者一般状况、肿瘤组织类型等，随着临床不断研究与探索，高通量技术获取的新兴数据可为胃癌胞内信号通路提供依据，促进了胃癌治疗的新进展。不过，恶性肿瘤的异质性及其高复发性所致化疗耐药性依旧是临床重难点，这就需要寻求新的干预靶点，并做好正常细胞的保护。本文就胃癌分子机制的研究进行了综述，以便为临床诊治提供依据。

关键词：胃癌;分子机制;细胞生物学;靶向治疗

【中图分类号】 R573 【文献标识码】 A      【文章编号】2107-2306（2022）07--01

胃癌是临床常见的恶性肿瘤，目前关于胃癌的发病机制有多种学说，而且证实其发生、发展和多个细胞因子、信号通路有关，比如炎症因子（白介素家族、COX-2等）、生长因子及其受体家族（MAPK通路、VEGF、HER等）等。这些细胞因子或信号通路参与多个过程，包括抑制癌细胞凋亡、促进癌细胞增殖、调控周期、血管生成等，基于这些因子的特异性表达，可作为胃癌靶向治疗的肿瘤标记物，且一些药物经临床验证有不错的价值[1]。为了进一步探究胃癌的分子机制情况，本文就其常见的几种分子机制进行了如下分析。

1肿瘤新生血管因子

腫瘤细胞若无新生血管提供其代谢所需物质，单纯依靠弥散作用供给难以满足其需求，此时肿瘤细胞生长体积难以超过3mm3。但实际上新生血管的形成为肿瘤血供提供了新的灌注方式，最终导致肿瘤生长体积难以控制。新生血管除了对肿瘤营养有作用，还是肿瘤细胞侵袭或转移的重要途径，研究发现肿瘤血行转移和新生血管呈正相关。从既往研究中看出，肿瘤新生血管因子中血管内皮生长因子（VEGF）是最为主要的一种，VEGF家族含有7个成员，而且证实VEGF是已知细胞因子中对肿瘤血管生成作用最强的一类因子。通过对早期胃癌、进展期胃癌研究可知，VEGF阳性者与阴性者比较，肿瘤体积更大、浸润程度更深、转移程度更高，且生存期更短、临床分期也更晚，同时VEGF表达水平也可作为胃癌预后及有无肝转移的危险因素[2]。此外，胃癌患者体内，除了肿瘤局部有VEGF高表达，在其外周血也有高水平，说明其与淋巴结转移水平、血管生成水平等也有关。

2表皮生长因子

人表皮生长因子受体（HER）包括四种同源受体，研究最多的是HER1，即表皮生长因子受体（EGFR）。EGFR在各类上皮细胞细胞膜上广泛分布，而目前已知的EGFR配体也较多，比如双调蛋白、表皮生长因子、转化生长因子-α等。EGFR活化是一个比较复杂的过程，首先是其配体和EGFR结合，形成二聚体;然后，激活酪氨酸激酶区，结合ATP分子，促进受体磷酸化;最后，识别SH2蛋白底物酶，促使信号进入细胞。研究发现，在胃癌组织中EGFR存在高表达水平，但在非癌变的胃黏膜组织中几乎难以检出。EGFR表达和胃癌预后及其临床病理特征之间相关，比如有研究中发现，年龄、分化程度及分级可能是胃癌EGFR高表达的因素，且表达程度越高则预后可能越差。EGFR虽然是多条肿瘤通路共有的上游结点因子，但其在胃癌组织中的高表达现象比较明确，为此有大量学者针对其进行了EGFR靶向药物的研发，包括EGFR单胞外区域竞争性抑制剂、小分子激酶活性抑制剂。比如西妥昔单抗为代表，可竞争性抑制EGFR与其天然配合的结合，从而抑制下游通路激活，诱发肿瘤细胞凋亡[3]。

3丝裂原活化蛋白激酶

丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）作为一种胞内的苏氨酸蛋白激酶，其激活途径相对保守，经胞内细胞外刺激后，需三级酶联级联激活，其严格按照MAPK激酶激酶（MAPKKK）→MAPKK→MAPK顺序磷酸化。MAPK通路可介导多种肿瘤生物学功能，比如细胞的分化、增殖、血管生成、凋亡抑制及其转移等，而且通路中含有多种激酶表达异常。研究发现，在胃癌患者体内MAPK通路中可检出Ras、Mek69等表达异常，其中Ras基因是常见的癌基因家族，能激活多条信号通路，比如MAPK通路。此外，随着研究深入，发现MAPK还有调节细胞生长、分化及生存等多种生物学活性，可参与细胞周期调控。临床实验发现，通过抑制MAPK通路可减少肿瘤细胞的增值，促进细胞周期停滞于G1期而不仅进入S期，若过度活化该通路，可促进细胞分裂加速，最终强化其增殖，加速病情的恶化。

4间质表皮转化因子

间质表皮转化因子（MET）位于细胞膜，涉及三个功能区域，包括细胞内功能区域、跨膜区域及外信号区域，其蛋白含有和Src酪氨酸激酶家族相似的功能结构，而且其信号传导通路也相似。有研究中指出胃癌体内MET阳性检出率为20～70%，而消化道肿瘤中MET基因扩增在胃癌中多见，其扩增水平、蛋白高表达和胃癌浸润深度、淋巴结转移、TNM分期等相关。不过，目前胃癌研究中MET是相对比较新颖的范畴，其相关的靶向药物大多数处于临床试验阶段，比如其单克隆抗体与小分子抑制剂，而且单克隆抗体进入Ⅲ期临床试验因未发现明显的获益，被迫中止。小分子抑制剂在Ⅰ期或Ⅱ期试验中发现有一定的应用前景，但还需在以后的研究中进一步验证。

5结语

胃癌在我国发病率较高，在男性全身恶性肿瘤中高居第二位，而女性中则第四位，而早期诊断与治疗，除了可提高胃癌治疗效果，还能延长患者的生存时间。胃癌发病机制并无统一定论，是多因素作用的结果，但其发生、发展过程并非无迹可寻，往往涉及多种分子机制，比如主要信号通路的激活、相关基因突变或异常表达，以及microRNA异常调控等。通过研究胃癌分子机制，可为靶向药物的研发提供新的思路，从而为临床治疗胃癌提供新的方向。虽然目前关于胃癌分子机制的研究较多，且相应的靶向药物也不断出现，但其探索永无止境，还需不断拓展，才能为进一步治疗胃癌提供更广阔的的前景。

参考文献：

[1]张颖，邱汉波，侯恩存，等.基于网络药理学-分子对接研究益气逐淤汤针对胃癌的作用机制[J].世界中医药，2021，16（23）：3484-3490.

[2]刘艳凤，苗梦媛，毛伟征.胃癌发病分子机制及靶向治疗研究新进展[J].解放军预防医学杂志，2019，37（4）：189-190.

[3]马海军，国麟祺，何其勇.胃癌的分子机制及靶向诊断的最新研究进展[J].现代养生（下半月版），2019（3）：43-44.

通讯作者：邹立新。